用于检测或测量tor激酶活性抑制的生物标记物试验的制作方法-山东亚星游戏官网机床有限公司

专利名称：用于检测或测量tor激酶活性抑制的生物标记物试验的制作方法
用于检测或测量TOR激酶活性抑制的生物标记物试验本申请要求2010年7月30日提交的美国临时申请第61/369，455号的权益，该临时申请的全部内容通过引用结合到本文中。
1.发明领域本文提供的是用于检测和/或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法和与其相关的应用。
_3] 2.
背景技术：
异常的蛋白质磷酸化同疾病的原因或结果之间的关系已经知道了 20多年。因此，蛋白激酶已成为非常重要的一组药物祀。参见Cohen, Nature Reviews DrugDiscovery，1:309-315(2002)。各种不同的蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种多样的疾�。绨┲⒑吐匝字⑿约膊。ㄌ悄虿『椭蟹�。参见Cohen，Eur.J.Biochem.，268:5001-5010(2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: ThePromise and the Problems (用于治疗疾病的蛋白激酶抑制剂:前景与问题)，Handbook ofExperimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167(2005)。蛋白激酶是酶的一个又大又多样的家族，其催化蛋白质磷酸化并在细胞信号传导中起关键性作用。蛋白激酶可发挥正调节或负调节作用，这取决于它们的靶蛋白。蛋白激酶参与调节细胞功能的特殊信号传导途径，所述细胞功能例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号传导的功能失调与许多疾病有关，其中最具特征性的是包括癌症和糖尿病在内的疾病。通过细胞因子调节信号转导以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的相关性已经有充分记载。同样，已证明了糖尿病及相关病症与蛋白激酶的去调节水平之间的联系。参见例如Sridhar等，PharmaceuticalResearch, 17 (11): 1345-1353 (2000)。病毒感染和与其有关的病症也与蛋白激酶的调节有关。Park 等，Cell 101 (7): 777-787 (2000)。蛋白激酶可基于它们所靶向的氨基酸种类(identity)(丝氨酸/苏氨酸、酪氨酸、赖氨酸和组氨酸)分成若干大组。例如，酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶(RTKs)(例如生长因子)和非受体酪氨酸激酶(例如src激酶家族)。也存在同时靶向酪氨酸和丝氨酸/苏氨酸的双特异性蛋白激酶，例如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)和促分裂原激活的蛋白激酶(MAPKs)。因为蛋白激酶调节几乎每一个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，所以对于各种疾病状态的治疗性干预来说，它们是极具吸引力的靶标。例如，细胞周期调控和血管生成(其中蛋白激酶起至关重要的作用)都是与多种病症相关的细胞过程，所述病症例如但不限于癌症、炎症性疾病、异常血管生成及与其有关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。对于癌症的治疗,蛋白激酶已成为极具吸引力的革巴标。Fabbro等，Pharmacology&Therapeutics93:79-98 (2002)。已有人提出，蛋白激酶引起人类恶性肿瘤的发生可在以下四种情况下出现:(I)基因组重排(例如在慢性髓细胞性白血病中的BCR-ABL) ；(2)导致连续有活性的激酶活性的突变，例如急性髓细胞性白血病和胃肠肿瘤；(3)激酶活性因癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失而去调节，例如在具有致癌性RAS的癌症中；(4)激酶活性因过表达而去调节，如在EGFR的情况下；和(5)可影响肿瘤表型的发生和维持的生长因子的异位表达。Fabbro 等，Pharmacology&Therapeutics93:79-98 (2002)。对蛋白激酶途径的错综程度和在各种蛋白激酶和激酶途径中和在两者之间的关系和相互作用的复杂性的阐明突出了开发能够作为对多种激酶或多种激酶途径具有有益活性的蛋白激酶调制剂(modulator)、调节剂(regulator)或抑制剂(inhibitor)起作用的药物的重要性。因此，对于新的激酶调制剂仍有需求。称为mTOR(mammalian target of rapamycin (雷帕霉素的哺乳动物革E ))，它也称为FRAP, RAFTI或RAPT1)的蛋白质，是一种2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，已经表明它是在调节细胞生长和增殖的mT0R/PI3K/Akt途径中最关键的蛋白质之一。Georgakis和 Younes, Expert Rev.Anticancer Ther.6 (I): 131-140 (2006)。mTOR 存在于 mTORCl 和mT0RC2两种复合物之内。虽然mTORCl对雷帕霉素类似物(例如坦罗莫司或依维莫司)敏感，但是mT0RC2多半对雷帕霉素不敏感。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。几种mTOR抑制剂已经或正在评估在临床试验中对癌症治疗的效果。坦罗旲司已在2007年被批准用于肾细胞癌，而依维莫司也在2009年被批准用于经受了血管内皮生长因子受体抑制剂治疗的肾细胞癌患者。另外，西罗莫司已在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。这些mTORCl抑制化合物的感兴趣但有限的临床成功证明了 mTOR抑制剂在治疗癌症和移植排斥中的有效性，以及具有mTORCl和mT0RC2两种抑制活性的化合物的潜力增大。由于TOR激酶活性的抑制剂的潜在药物应用，因此有对检测和/或测量TOR激酶体内(in vivo)活性的抑制的方法的需求。本申请第2节中任何参考文献的引用或指出不应被理解为承认该参考文献就是本申请的现有技术。3.发明概沭本文提供的是用于检测或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法，包括在将TOR激酶抑制剂给予所述对象之前和之后，测量来自所述对象的生物样品(例如外周血样品)中磷酸化4EBP1 (本文也称为“ρ4ΕΒΡ1)的量。在一个实施方案中，ρ4ΕΒΡ1的量是使用流式细胞术测量的。本文提供的方法据信在追踪对象的TOR激酶抑制中具备实用性。本文进一步提供的是用于确定将TOR激酶抑制剂给予对象的剂量-应答关系的方法，其中给予所述对象不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法测定所述对象中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。本文进一步提供的是用于确定对象对TOR激酶抑制剂是否敏感的方法，包括给予所述对象所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法确定所述对象中TOR激酶活性是否被抑制。本文进一步提供的是用于确定治疗或控制(manage)对象的疾病的TOR激酶抑制剂的有效量的方法，包括给予所述对象不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法测定所述患者中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。本文进一步提供的是用于治疗或控制患有与TOR激酶相关的疾病的患者的与TOR激酶相关的疾病的方法，包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR抑制剂的有效量是使用本文提供的方法确定的。在某些实施方案中，本文提供的方法是通过使来自患者的生物样品离体(exVivo)接触TOR激酶抑制剂来实现的。本文进一步提供的是试剂盒，试剂盒包含一个或多个容器，容器内装有使用流式细胞术检测P4EBP1的试剂；以及使用流式细胞术检测P4EBP1的说明书。参照发明详述和实施例，可以更全面地理解本发明的实施方案，本发明的实施方案旨在例举非限制性的实施方案。4.附图简沭

图1.提供直方图，表示未处理细胞(阴影的)、DMS0处理后的细胞(虚线的)、特异性阻遏肽处理后的细胞(实线)和化合物I处理后的细胞(点线)的细胞群体。(A)表示用10 μ M化合物I处理的PC3细胞。(B)提供直方图，表示用30 μ M化合物I离体(exvivo)处理的来自正常健康志愿者全血的⑶91+单核细胞。(C)提供直方图，表示用30μΜ化合物I离体(ex vivo)处理的来自肺癌患者全血的⑶91+单核细胞。图2.说明ρ4ΕΒΡ1试验相对于ρ4ΕΒΡ1在相同的健康供体(连续三天从3名健康供体抽血)的单核细胞中的每天变化的再现性。(A)说明对于所有的3名供体在不同天数的平均荧光强度。(B)说明被化合物I抑制。(C)提供示例性的直方图，表示未处理细胞(阴影的)、DMS0处理后的细胞(虚线的)、特异性阻遏肽处理后的细胞(实线)和化合物I处理后的细胞(点线)的细胞群体。图3.说明在固定冷冻细胞中P4EBP1信号的稳定性。所有的全血样品都用DMSO或化合物I在37° C处理2小时，然后将PBMCs固定和冷冻而无需稳定化缓冲液。㈧提供来自新鲜制备的全血的CD91+单核细胞的直方图。(B)提供柱状图，说明在冷冻细胞的CD91+单核细胞群体中在I个月的周期内ρ4ΕΒΡ1信号的稳定性。(C)提供图表，总结了经处理细胞的生存力和平均荧光强度(MFI)。图4.(A)说明来自健康供体的全血用化合物I在室温下离体(ex vivo)处理2小时。样品做一式三份。化合物I处理显示在5 μ M和0.5 μ M有显著性抑制(ρ〈0.005)。(B)说明来自健康供体的全血用指定浓度的化合物I在室温下离体(ex vivo)处理2小时,一式三份。样品做一式三份。化合物I处理显示在5 μ M和0.5 μ M有显著性抑制(ρ〈0.005)。图5.说明在患者的外周血中Ρ4ΕΒΡ1被抑制。图6.说明在患者的外周血中Ρ4ΕΒΡ1被抑制。每一条线代表一名患者。5.发明详沭5.1.定义本文所用的术语“治疗”是指与障碍或疾病相关的症状全部或部分减轻，或者减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化。术语“有效量”当与TOR激酶抑制剂一起使用时是指能够全部或部分地减轻与疾病或障碍相关的症状，或者减缓或停止那些症状的进一步进展或恶化的量。例如，在药物组合物中，TOR激酶抑制剂的有效量可以是在将达到所需效果的水平上；例如，对于口服和胃肠外给药，在单位剂量中为约0.005mg/kg对象体重到约100mg/kg患者体重。正如本领域技术人员显而易见的是，预期本文公开的TOR激酶抑制剂的有效量可以根据待治疗适应症的严重程度而变化。
本文所用的术语“患者”和“对象”包括动物，包括但不限于诸如牛、猴、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠等动物，在一个实施方案中是哺乳动物，在另一个实施方案中是人。在一个实施方案中，“患者”或“对象”是患有本文提供的疾病、例如与TOR激酶相关的疾病的人。本文所用的术语“生物样品”包括血液样品和组织样品，例如肿瘤样品。在一个实施方案中，所述生物样品是外周血样品。在另一个实施方案中，所述生物样品是血浆。在另一个实施方案中，所述生物样品是富含血小板的血浆。本文所用的术语“TOR激酶抑制剂”是指能够抑制TOR激酶活性(即体外(invitro)或体内(in vivo))的化合物(例如小分子)或生物制品(例如蛋白质)。在一个实施方案中，所述TOR激酶抑制剂是下列文献中所公开的化合物:W02008/023161 (参见例如第5页第5行到第11页第15行)、W02009/007751 (参见例如第9页第8行到第26页第8行),W02009/007749 (参见例如第9页第21行到第29页第23行),W02009/007750 (参见例如第9页第21行到第32页第22行)、W02009/007748 (参见例如第9页第6行到第42页第28行),W02008/032028 (参见例如第11页第13行到第21页第13行),W02008/032086 (参见例如第10页第21行到第15页第22行)、W02008/032072(参见例如第11页第11行到第16页第13行)、W02008/032033(参见例如第11页第3行到第16页第5行)、W02008/032089(参见例如第11页第11行到第16页第13行)、W02008/032060 (参见例如第11页第3行到第16页第6行)、W02008/032091 (参见例如第11页第11行到第16页第13行),W02008/032036 (参见例如第11页第13行到第21页第13行),W02008/032077 (参见例如第10页第21行到第15页第22行)、W02008/032064(参见例如第11页第3行到第16页第5行)、W02008/032027 (参见例如第10页第21行到第15页第22行)、W02007/135398 (参见例如第11页第28行到第16页第6行),W02007/129052 (参见例如第10页第8行到第13页第5行)、W02007/129044(参见例如第10页第22行到第13页第20行),W02007/080382 (参见例如第9页第20行到第32页第32行),W02007/066102 (参见例如第9页第22行到第14页第17行)、W02007/066099 (参见例如第9页第22行到第14页第14行),W02007/066103 (参见例如第9页第22行到第14页第16行),W02007/060404 (参见例如第5页第4行到第7页第25行)、W02006/090169(参见例如第4页第1_25行)、W02006/090167(参见例如第3页第33行到第6页第23行)、W02008/115974 (参见例如第4页段落
到第127页段落
)、W02009/052145(参见例如第5页段落
到第81页段落
)、W02010/006072(参见例如第28页第I行到第34页第I行)、W02007/044698 (参见例如第3页段落
到第7页的结尾)、W02007/044813 (参见例如第3页段落
到第7页的中间)、W02007/044729(参见例如第3页段落
到第10页的结尾)、W02007/129161 (参见例如第2页第10行到第9页第19行)、W02006/046031 (参见例如第2页第15行到第4页第12行)、W02003/072557 (参见例如第I页第4行到第2页第27行)、W02004/048365(参见例如第I页第4行到第4页第17行)、W02004/078754 (参见例如第I页第4行到第2页第21行)、W02004/096797 (参见例如第I页第4行到第2页第34行)、W02005/021519(参见例如第I页第4行到第4页第17行)或US2007/112005 (参见例如第2页段落
到第22页段落
)，所述文献中的每一个都通过引用其全部结合到本文中。TOR激酶抑制剂可通过标准的、众所周知的合成方法来获�。渭鏜arch, J.Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure (高级有机化学；反应机制与结构)，第4版，1992。可用于制备式(III)化合物及其中间体的原料都是市售的或者可用已知的合成方法和试剂由市售材料制得。用于制备TOR激酶抑制剂的具体方法公开于2007年10月18日提交的美国申请第11/975,652号、2007年10月18日提交的美国申请第11/975,657号和2009年10月26日提交的美国申请第12/605，791号，所述美国申请中的每一个都通过引用其全部结合到本文中。在一个具体的实施方案中，所述TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalogs)。5.2.使用方法虽然不受理论的限制，但是一般认为，因为4EBP1(4E-结合蛋白1，本文也称为“P4EBP1”)是TOR激酶的一种直接底物(即TOR激酶催化4EBP1磷酸化生成ρ4ΕΒΡ1)，所以TOR激酶体内活性的抑制可以通过测定对象用TOR激酶抑制剂治疗前后的P4EBP1水平(例如来自对象的生物样品中的水平)来测量出来。因此，本文提供的是用于检测或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法，包括在给予TOR激酶抑制剂之前和之后，测量来自所述对象的生物样品中ρ4ΕΒΡ1的量。在一个实施方案中，P4EBP1的量是使用流式细胞术测量的。在一个实施方案中，测量来自对象的全血中ρ4ΕΒΡ1的量。在另一个实施方案中，测量来自对象的外周血单核细胞(PBMCs)中ρ4ΕΒΡ1的量。在另一个实施方案中，测量来自对象的组织样品中P4EBP1的量。在另一个实施方案中，测量来自对象的肿瘤样品中P4EBP1的量。本文进一步提供的是用于确定将TOR激酶抑制剂给予对象的剂量-应答关系的方法，其中给予所述对象不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法测定在所述对象中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。本文进一步提供的是用于确定对象对TOR激酶抑制剂是否敏感的方法，包括给予所述对象所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法测定在所述对象中TOR激酶活性是否被抑制。本文进一步提供的是用于确定治疗或控制对象的疾病的TOR激酶抑制剂的有效量的方法，包括给予所述对象不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且使用本文提供的方法测定在所述患者中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。本文进一步提供的是用于治疗或控制患有与TOR相关的疾病的患者的与TOR激酶相关的疾病的方法，包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR抑制剂的有效量是使用本文提供的方法确定的。在某些实施方案中，本文提供的方法是通过使来自患者的生物样品离体(exvivo)接触TOR激酶抑制剂来实现的。例如，除了将TOR激酶抑制剂给予对象之外，本文提供的方法可包括测量来自对象的生物样品中P4EBP1的量，使所述生物样品离体(ex vivo)接触TOR激酶抑制剂，然后测量在所述接触之后所述生物样品中ρ4ΕΒΡ1的量。因此，本文提供的是用于检测或测量来自对象的生物样品中TOR激酶活性的抑制的方法，包括在使所述生物样品离体(ex vivo)接触TOR激酶抑制剂之前和之后，测量所述生物样品中ρ4ΕΒΡ1的量。在一个实施方案中，P4EBP1的量是使用流式细胞术测量的。在某些实施方案中，IC5tl值为约250 μ M或更小、约100 μ M或更小、约10 μ M或更小、约I μ M或更小或约0.10 μ M或更小表明TOR激酶抑制剂对治疗与TOR激酶活性相关的疾病、例如本文提供的疾病是有效的。本文进一步提供的是试剂盒，试剂盒包含一个或多个容器，容器内装有使用流式细胞术检测Ρ4ΕΒΡ1的试剂；以及使用流式细胞术检测Ρ4ΕΒΡ1的说明书。在一个实施方案中，所述试剂盒包含装有抗Ρ4ΕΒΡ1抗体的一个或多个容器。在某些实施方案中，所述抗ρ4ΕΒΡ1 抗体是 Alexa Fluor647 小鼠抗 ρ4ΕΒΡ1 或与 Alexa Fluor488 缀合的抗 ρ4ΕΒΡ1 抗体。在某些实施方案中，本文提供的试剂盒还包含一种或多种TOR激酶抑制剂，例如本文提供的那些、本文引用的参考文献中的那些或本领域已知的那些。在一个实施方案中，所述患者患有实体肿瘤癌症。在另一个实施方案中，所述患者患有血癌。在一个具体的实施方案中，所述血癌是白血�。缏园籽�、急性白血病、红白血病、淋巴细胞白血病、髓细胞样白血病或髓细胞性白血病。在另一个实施方案中，所述患者患有成淋巴细胞白血病除外的血癌(例如T-细胞急性成淋巴细胞白血病)。5.3示例件的TOR激酶抑制剂示例性的TOR激酶抑制剂包括但不限于具有下式(I)的化合物:
权利要求
1.用于检测或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法，包括在给予TOR激酶抑制剂之前和之后，使用流式细胞术测量来自所述对象的生物样品中磷酸化4EBP1的量。
2.用于确定将TOR激酶抑制剂给予对象的剂量-应答关系的方法，其中给予所述对象不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且在每次给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后，使用流式细胞术测量来自所述对象的生物样品中磷酸化4EBP1的量，从而确定在所述对象中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。
3.用于确定对象对TOR激酶抑制剂是否敏感的方法，包括给予所述对象所述TOR激酶抑制剂，并且在给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后，使用流式细胞术测量来自所述对象的生物样品中磷酸化4EBP1的量，从而确定在所述对象中TOR激酶是否被抑制。
4.用于确定治疗或控制患者的疾病的TOR激酶抑制剂的有效量的方法，包括给予所述患者不同剂量的所述TOR激酶抑制剂，并且在每次给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后，使用流式细胞术测量来自所述对象的生物样品中磷酸化4EBPI的量,从而确定在所述患者中所述TOR激酶抑制剂各剂量所致的TOR激酶活性的抑制量。
5.用于治疗或控制患有与TOR激酶相关的疾病的患者的与TOR激酶相关的疾病的方法，包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR抑制剂的有效量是使用权利要求4的方法确定的。
6.用于检测或测量来自对象的生物样品中TOR激酶活性的抑制的方法，包括在使所述生物样品离体接触TOR激酶抑制剂之前和之后，使用流式细胞术测量所述生物样品中磷酸化4EBP1的量。
7.试剂盒，包含一个或多个容器，容器内装有使用流式细胞术检测P4EBP1的试剂；以及使用流式细胞术检测P4EBP1的说明书。
8.权利要求1的方法，其中所述TOR激酶抑制剂具有式(I):
9.权利要求8的方法，其中所述TOR激酶抑制剂是:6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((反式-4-羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式_4_羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (顺式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2， 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (反式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((顺式-4-羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (顺式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (顺式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-甲氧基乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_4_ (四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-乙基-3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式_4_羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_异丙基_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ (顺式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3- (1H-1, 2，4-三唑-5-基)苯基)~4~ (2-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2_基)_4_甲基吡啶甲酰胺； 3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 3-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2_基)苯甲臆； 5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 6-(1Η-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(1H-吲唑-6-基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-((IR,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-((lS, 3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；4-((IR, 3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4- ((IS, 3S) -3-甲氧基环戊基)-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-乙基-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(1H-吲哚-6-基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(1H-吲哚-5-基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(((lR，3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(((lS，3R)-3- 甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-甲氧基乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； ` 3，3- 二甲基-6- (4-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IR, 3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IS, 3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((lS，3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((IR，3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IS, 3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- ((IR, 3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((IR，3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(((lS，3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(3-氟-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4- (2-甲氧基乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(3-氟-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； `7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_1’ H-螺[环戊烷-1，2’ -吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’ H) -酮； `7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_1’ H-螺[环丁烷-1，2’ -吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’ H) -酮； 4-(环丙基甲基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； ` 7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，H-螺[环戊烷_1，2’-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮； `7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，Η_螺[环丁烷_1，2’-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮； ` 7，-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1，Η_螺[环丙烷_1，2’-吡嗪并[2，3-b]吡嗪]-3’(4’H)-酮；` (R)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((四氢呋喃-2-基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃 _2_ 基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(1H-吲唑-5-基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(6-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 4-(2-甲氧基乙基)-3，3- 二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-乙基-3，3- 二甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；` `3，3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； `3，3- 二甲基-6- (2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)_4_ ((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；` 3，3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； `3，3- 二甲基-6-(2-甲基-6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； ` 3，3- 二甲基-6-(2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)~4~ (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；`` 6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4_(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；` 9-(6-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-3-吡啶基)_6，ll，4a_三氢吗啉代[4，3_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基吡啶甲腈； 6-(6-(4Η-1,2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)_6，11,4a-三氢哌嗪并[1，2-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氢哌嗪并[1，2_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)_6，11,4a-三氢哌嗪并[1，2-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 4-(环戊基甲基)-6- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)-2-甲基 _3_ 吡啶基)_6，ll，4a_ 三氢吗啉代[4，3_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 4-(反式-4-羟基环己基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(顺式-4-羟基环己基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(环戊基甲基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6_(6_(2_轻基丙烧_2_基)批唳_3_基)_4_新戍基_3，4_ 二氧批嚷并[2，3_b]批嗪-2 (IH)-酮； 6_ (6_ (2_轻基丙烧_2_基)卩比唳-3-基)_4_异丁基_3，4_ 二氧卩比嚷并[2，3_b]批嗪-2 (IH)-酮； 3-甲基-6-(2-甲基-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2!1-吡喃-3-基)乙基)_3，4_二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(3aS, 2R) ~2~ 甲氧基 _5，10，3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷并[1，2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2R, 3aR) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷并[1，2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2S, 3aR) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷并[1，2-e]吡嗪-4-酮； 8-(4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)~2~ 甲基苯基)(2S, 3aS) -2-甲氧基 _5，10，3a-三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷并[1，2-e]吡嗪-4-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-6-￠-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)~4~ (2-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；9-(4-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基_6，11，4a_三氢哌嗪并[I, 2-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_6，11，4a_ 三氢吗啉代[4，3_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氢哌啶并[1，2_e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- (2-吗啉代乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-轻基丙烧-2-基)卩比淀-3-基)-4-苯乙基-3，4- _■氧卩比嚷并[2，3-b]批嗪-2 (IH)-酮； 6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(环己基甲基)-6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S) -6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6_ (6- (2-轻基丙烧~2~基)批唳_3_基)-4-苯基_3，4- 二氧批嚷并[2，3-b]批嗪-2 (IH)-酮； (S) -6- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6，11，4a-三氢吗啉代[4，3-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-4- (3-(三氟甲基)苄基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；6-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4- (3-(三氟甲基)苄基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 9-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6，11，4a-三氢吗啉代[4，3-e]吡嗪并[2，3-b]吡嗪-5-酮； 6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 8-(4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5，10，3a_三氢吡嗪并[2，3-b]吡咯烷并[l，2-e]吡嗪-4-酮； 6-(4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-4_乙基-3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-4-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-4- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 6-(4- (1H-1, 2，4-三唑-5-基)苯基)~4~ (2-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的方法，其中所述TOR激酶抑制剂具有式(II):
11.权利要求10的方法，其中所述TOR激酶抑制剂是: 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_ ((反式_4_甲氧基环己基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式_4_甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_ ((顺式_4_甲氧基环己基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-7-(1Η-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_1_((反式_4_羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_1_ (顺式_4_羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)+ (2-甲氧基乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-乙基-3，4-二氢吡嗪并[2, 3-b]批嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_ ((顺式_4_羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-4-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式_4_羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6-(1Η-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_1_ (反式_4_羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式_4_甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_(反式_4_甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_1_异丙基_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-羟基吡啶-4-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 5-(8-异丙基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2_基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 7-(1H-吲唑-4-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基吡啶-4-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-羟基吡啶-3-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(1Η-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮；7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2_甲氧基乙基)_7_ (1H-卩比略并[2, 3~b]卩比唳-5-基)-3，4-二氧卩比嚷并[2, 3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪_2 (IH)-酮； 7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-氨基吡啶-3-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-甲基-7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 2-(2-羟基丙烷-2-基)-5- (8-(反式-4-甲氧基环己基)-1-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物； 4-甲基-5-(7-氧代-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_5，6，7，8_四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)吡啶甲酰胺； 5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 7-(1H-吡唑-4-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 3-((7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧代-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-1(2H)_基)甲基)苯甲腈； 1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 3-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3_b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶甲酰胺； 3-((7- (6- (2-轻基丙烧~2~基)批唳-3-基)-2-氧代-3，4- 二氧批嚷并[2，3-b]批嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IR, 3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IS, 3R) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IS, 3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1- ((IR, 3S) -3-甲氧基环戊基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲唑-6-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1- (2-吗啉代乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉代乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1_((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(反式-4-羟基环己基)-7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 4-(7-氧代-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_5，6，7，8-四氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺； 7-(1H-吲唑-5-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_1_(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1- ((IS, 3R) -3-甲氧基环戊基)-7- (2-甲基-6-(4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-((IR, 3R) -3-甲氧基环戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-((IR, 3S) -3-甲氧基环戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；1-((IS, 3S) -3-甲氧基环戊基)-7- (2-甲基-6- (4H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-5-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-乙基-7- (2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(1H-吲哚-6-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)卩比啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(7-甲基-2-氧代-2，3- 二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-4-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-4-(4Η-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)+ (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(3-氟-2-甲基-4-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(5-氟-2-甲基-4- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(3-氟-2-甲基-4- (1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)卩比啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(环戊基甲基)-7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7_ (4- (2-轻基丙烧~2~基)苯基)-1- (2-甲氧基乙基)-3, 4- 二氧卩比嚷并[2，3-b]批嗪-2 (IH)-酮； (S)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R)-7-(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2!1-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6-(4Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶_3_基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4- (2-羟基丙烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-甲基-6-(1Η-1，2，4-三唑-3-基)吡啶 _3_ 基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)_3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-6- (4H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1- (2-(四氢-2H-吡喃 ~4~ 基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (R) -7- (6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； (S)-7- (6- (2- 羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1- (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-3，3- 二甲基_1_ (2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(6- (2-羟基丙烷-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(2-甲基-4- (1H-1, 2，4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 7-(4-(1Η-1，2，4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)_3，4_ 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(1-羟基丙烷-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4-二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮； 1-(2-羟基乙基)-7- (2-甲基-6- (1H-1, 2，4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3，4- 二氢吡嗪并[2，3-b]吡嗪-2 (IH)-酮；或其药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明提供的是用于检测和/或测量对象的TOR激酶活性的抑制的方法和与其相关的应用。
文档编号G01N33/573GK103119445SQ201180046288
公开日2013年5月22日申请日期2011年7月29日优先权日2010年7月30日
发明者莉莉·王, 徐水蟾, 建-华·丁申请人:西格诺药品有限公司

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用于检测或测量tor激酶活性抑制的生物标记物试验的制作方法