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专利名称：生物传感器、生物传感芯片以及生物传感装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物传感器和生物传感装置，用于以电的方式检测寡 聚核苷酸、抗原、酶、肽、抗体、DNA片段、RNA片段、葡萄糖、 乳酸以及胆固醇等生物体物质或化学物质。
背景技术：
近年来，使用一次性样片的生物传感测量仪器的种类逐年增加， 特别是，希望能够在短时间内简易地测量并分析由血液、血浆、尿及 唾液等生物体体液中的特定成分或某种细胞在某个时刻产生的全部 蛋白质、即蛋白质组。另外，还希望在今后不久通过一次性DNA芯 片的遗传因子i貪断实现依据了个人的SND ( Single Nucleotide) Polymorphism:单核苷酸多态性)进行医疗和给药的定制(tailor made ) 医疗。在生物传感测量仪器中，采用了促进血糖值或乳酸值等的化学 反应的酶的生物传感器，已获得广泛应用。
以下，说明作为现有例的专利文献1所公开的血样中葡萄糖量、 即血糖值的检测中使用的生物传感装置。在本说明书中，所谓"生物 传感器"，是指包含生物体物质等化学物质的检测部的可一次性使用 的部分，所谓"生物传感部"，是指生物传感器中具有一组作用极和 对置极的部分，所谓"生物传感芯片"，是指在基板上安装了生物传 感器和测量电路等的可一次性使用的部分，而所谓"生物传感装置"， 是指对生物传感器和生物传感芯片附加了分析电路或显示装置等的
装置总体。
图25是表示现有的生物传感装置的结构的电路框图。如图25所
示，现有的生物传感装置，备有检测样品中所含有的被测量成分并产
生电信号的生物传感器1501、和用于处理由生物传感器1501产生的 电信号的测量电路1509。此外，图中虽未示出，但在现有的生物传感 装置中还根据需要设置有对由测量电路1509得到的数据进行分析的 分析电路、或用于显示测量结果或分析结果的显示部等。
生物传感器1501，具有在反应室内形成的作用极(阳极)1510 和留有用于注满样品的间隔并与作用极1510相对的对置极(阴极) 1511,并在作用极1510和对置极1511上涂敷有与被测量成分对应的 由酶、介体、微生物等构成的反应试剂(图中未示出)。
测量电^各1509，包括测量时通过生物传感器1501内的导电性布 线与作用极1510连接的作用极电极1503;测量时通过导电性布线与 对置极1511连接的对置极电极1504;具有电流计并与作用极电极 1503连接的第1电压源1505a;与对置极电极1504连接的第2电压 源1506、分别对第1电压源1505a供给作用极控制电压Vprl、对第2 电压源1506供给对置极控制电压Vmrl的基准电压源1508;以及与 第1电压源1505a连接的信号处理电路1507。
在现有的生物传感装置中，作用极电极1503和对置极电极1504， 分别参照着由基准电压源15 0 8产生的作用极控制电压V p r 1和对置极 控制电压Vmrl。即，作用极电极1503的电压Vpl,是由第l电压源 1505a施加与作用极控制电压Vprl相同的电压。而对置才及电才及1504 的电压Vml,是由第2电压源1506施加与对置极控制电压Vmrl相 同的电压。
Vpl=Vprl …(1 )
Vml=Vmrl... (2) 因此，在生物传感器1501的作用才及1510和对置极1511之间，施 加作为作用极控制电压Vprl和对置极控制电压Vmrl的差分电压的 生物传感器施加电压Vfl。
Vfl= Vpl-Vml=Vprl-Vmrl ... (3)
在这种状态下，当在生物传感器1501内涂敷了血样时，试剂和 血液中的^皮测量物质开始反应。由此，开始流过作用极电流Ifl。具 有电流计的第1电压源1505a,测量该作用极电流Ifl,并将作为其测 量结果的作用极电流量信号sl517输出到信号处理电路1507。接着， 信号处理电路1507，通过对作用极电流量信号sl517进行计算处理， 测量血糖值。例如，当生物传感装置具有显示装置时，将测量值显示 在显示装置上。
图26是按时间变化表示图25中示出的生物传感装置的测量动作 的图。
图26上侧的电压曲线，表示在血糖值测量中对生物传感器1501 施加着作为作用极控制电压Vprl和对置极控制电压Vmrl的差分电 压的生物传感器施加电压Vfl。图26下侧的电荷曲线，表示与血糖 值相关联的作用极电流Ifl的积分值随时间的变化。电荷量Q和作用 极电流Ifl的关系，如下式所示。
电荷量Q=f (Ifl ) dt …(4)
在时间t二0(秒)时，在涂敷血样的同时由试剂引起的反应开始。 然后，随着反应的开始，开始产生电荷，最后，当已无血糖时反应停 止，电荷也不再产生。在电荷已不产生的时刻之后，可以通过测量电 荷量Q求出血糖值。
图27是表示在图26所示的生物生物传感装置中具有电流计的第 1电压源1505a和第2电压源1506的电路结构的一例的电路框图。此 外，图28是表示生物传感器1501的结构例的平面图。图29是将生 物传感器1501和测量电路1509构成为1个芯片并可一次性使用时的 生物传感芯片1520的结构例的平面图。
如图27所示，第1电压源1505a,是在运算放大器中通过反馈电 阻1518进行负反馈的电路结构，第2电压源1506,通过将运算放大 器设定为指零放大器结构即缓沖电路结构来实现上述功能。
专利文献1:日本专利特开2002-340853号公报(图7)

发明内容
图30是示意地表示现有的生物传感装置中的血糖值和血样粘度 及生物传感器施加电压Vfl的关系的图，图31是表示现有的生物传 感装置在测量时的生物传感器施加电压Vfl和实际电荷量Q的图。这 里，图30中标记的"BSL，，是血糖值(Blood Sugar Level )。
在采用了生物传感装置的测量中，通过在生物传感器1501的作 用极1510和对置极1511之间施加电压促进血糖和试剂的反应(或由 试剂催化的血糖反应)，并在反应室中产生电场。血球等血液中的被 极化了的微粒子成分，在该电场的作用下在反应室内移动并促进反应 的进行。但是，当血液的粘度高时会妨碍微粒子成分的移动，所以将 阻碍反应的进行。因此，如图30和图31所示，随着血样粘度的提高， 阻碍了与试剂的反应，因此将使血糖值的显示略有减低。
进一步，随着生物传感器施加电压Vfl的降低，反应室中的电场 与之成比例地减�。�因而使血液中的微粒子成分在反应室内移动的量 也成比例地减小。由此，当生物传感器施加电压Vfl低时，特别易受 血样粘度的影响。因此，现有的生物传感装置，存在由样品粘度引起 试剂的反应量的减低，从而致使血糖值显示略有减低的不利状况。
本发明的目的在于，提供一种无论样品粘度如何都能进行精确测 量的生物传感器、生物传感芯片以及生物传感装置。
为解决上述课题，本发明的第1生物传感装置，包括生物传感 器，包括生物传感部，该生物传感部包含作用极和隔着用于使含有被 测定物质的被检查流体流入的间隔而与上述作用极相对的对置极；和 测量电^各，用于在测定时在上述作用极和上述对置极之间施加电压、 且根据流过上述生物传感部的电流测定上述被测定物质的浓度，其 中，上述测量电路，使施加于上述作用极和上述对置极之间的电压随 时间而变化；对上述作用极和上述对置极的至少一者，施加以恒定电 压进行偏置、且由扩展码调制后的电压。
按照这种结构，当被检查流体是含有带电荷的微粒子的血液等 时，微粒子在来自测量电路的施加电压的作用下移动，使被检查流体 搅动，所以能够同时实现测量时间的缩短和测量精度的提高。因此， 按照本发明的生物传感装置，无论被检查流体的粘度如何都能进行精 确的测量。上述测量电路，通过对上述作用极和上述对置极的至少一 者施加以恒定电压进行偏置、且由扩展码调制后的电压，即使在被检 查流体中含有谐振频率不同的多种类型的微粒子时，也能有效地搅动 被检查流体，因此与现有的生物传感装置相比可以缩短测量时间、且 提高测量精度。
本发明的第1生物传感芯片，包括生物传感器，包括生物传感 部，该生物传感部包含作用极和隔着用于使含有被测定物质的被检查 流体流入的间隔而与上述作用极相对的对置极；和测量电路，与上述 生物传感器设置在同一基板上，用于在测定时在上述作用极和上述对 置极之间施加电压、且根据流过上述生物传感部的电流测定上述被测 定物质的浓度，其中，上述测量电路，使施加于上述作用极和上述对 置极之间的电压随时间而变化，对上述作用极和上述对置极的至少一 者，施加以恒定电压进行偏置、且由扩展码调制后的电压。
按照这种结构，能以比以往高的精度且在短时间内对被测量物质 进行测量。而且，由于每个测量电路都可以是一次性的，例如测量多 种物质时，可以共用生物传感装置的本体。
本发明的第2生物传感装置，包括生物传感器，包括生物传感 部，该生物传感部包含作用极和隔着用于使含有被测定物质的被检查 流体流入的间隔而与上述作用极相对的对置极；和测量电路，用于在 测定时在上述作用极和上述对置极之间施加电压、且根据流过上述生 物传感部的电流测定上述被测定物质的浓度，其中，上述测量电^各， 还包括与上述作用极或对置极连接的带有低通滤波器的电压源、和与 上述带有低通滤波器的电压源连接的AZ调制器，该测量电路使施加 于上述作用极和上述对置极之间的电压随时间而变化；对上述作用极 和上述对置极的至少一者，施加以恒定电压进行偏置、且由sin波调 制后的电压，上述由sin波调制后的电压，由上述AZ调制器和上述
带低通滤波器的电压源的串联连接生成。
在这种情况下，可以用数字电路产生sin波，因此与采用模拟电
路等的情况相比，可以将电路面积抑制得很小。


图l是表示本发明第1实施方式的生物传感装置的电路框图。
图2是表示第1实施方式的生物传感装置中生物传感器施加电压
Vfl和电荷量Q的关系的图。
图3是表示本发明第2实施方式的生物传感装置中生物传感器施
加电压Vfl和电荷量Q的关系的图。
图4是表示本发明第3实施方式的生物传感装置中生物传感器施
加电压Vfl和电荷量Q的关系的图。
图5是表示本发明第4实施方式的生物传感装置的电路框图。 图6是表示本发明第5实施方式的生物传感装置的电路框图。 图7是按时间变化表示第5实施方式的生物传感装置的测量动作
的一例的图。
图8是表示第5实施方式的生物传感装置中第1~第4电压源的 电路结构例的电^4匡图。
图9是示意地表示第5实施方式的生物传感装置中生物传感器的 结构例的平面图。
图10是表示将第5实施方式的生物传感器和测量电路构成为1 个芯片的生物传感芯片的结构例的图。
图11是对图30中示出的现有的生物传感器的性能图记入了本发 明的原理的图。
图12是表示本发明第6实施方式的生物传感装置的电路框图。 图13是按时间变化表示第6实施方式的生物传感装置的测量动 作的一例的图。
图14是表示第6实施方式的生物传感装置中第1 第4电压源的 电路结构例的电路框图。
图15是表示本发明第7实施方式的生物传感装置的电路框图。 图16是按时间变化表示第7实施方式的生物传感装置的测量动 作的一例的图。
图17是表示第7实施方式的生物传感装置中第1 第4电压源的
电路结构例的电路框图。
图18是表示本发明第8实施方式的生物传感装置的电路框图。 图19是示意地表示第8实施方式的生物传感装置中生物传感器
的平面图。
图20是按时间变化表示第8实施方式的生物传感装置的测量动 作的一例的图。
图21是表示第8实施方式的生物传感装置中第1 第4电压源的
电路结构的 一 例的电路框图。
图22是表示本发明第9实施方式的生物传感器的平面图。
图23是表示本发明第10实施方式的生物传感器的平面图。
图24是表示本发明第11实施方式的生物传感器的平面图。
图25是表示现有的生物传感装置的结构的电路框图。
图26是按时间变化表示现有的生物传感装置的测量动作的图。
图27是表示现有的生物传感装置中第1电压源和第2电压源的
电路结构的 一 例的电路框图。
图28是表示现有的生物传感装置中生物传感器的结构例的平面图。 图29是表示现有的生物传感装置中生物传感芯片的结构例的平面图。 图30是示意地表示现有的生物传感装置中血糖值和血样粘度及
生物传感器施加电压Vfl的关系的图。
图31是按时间变化表示现有的生物传感装置的测量动作的一例的图。
具体实施例方式
以下，根据图1 ~图31说明本发明的实施方式。 (第1实施方式)
图l是表示本发明第1实施方式的生物传感装置的电路框图，图
2是表示本实施方式的生物传感装置中生物传感器施加电压Vfl和电 荷量Q的关系的图。
图1中示出的本实施方式的生物传感装置的结构，与图25中示 出的现有的生物传感装置基本相同，只是基准电压源508输出的对置 极控制电压Vmrl的波形不同。
即，本实施方式的生物传感装置，备有^r测作为流体的样品中所 含有的被测量成分并产生电信号的第1生物传感部501、和用于处理 由第1生物传感部501产生的电信号的测量电路509。此外，图中虽 未示出，但在本实施方式的生物传感装置中还根据需要设置有对由测 量电路509得到的数据进行分析的分析电路或用于显示测量结果或分 析结果的显示部等。而且，有时可以将第1生物传感部501从装置本 体拆下自由使用、或将安装了第1生物传感部501和测量电路509的 半导体芯片从装置本体拆下自由使用。
第1生物传感部501,具有在反应室内形成的作用极(阳极)510、 与作用极510连接的作用极端子、留有用于使样品流入的间隔并与作 用极510相对的对置极(阴极)511、以及与对置极511连4妾的对置 极端子，并在作用极510和对置极511上涂J:有与^L测量成分对应的 由酶、介体、微生物等构成的反应试剂(图中未示出)。
另一方面，测量电路509,包括测量时通过生物传感器501内的 导电性布线与作用极510连接的作用极电极503;测量时通过导电性 布线与对置极511连接的对置极电极504;具有电流计并与作用极电 极503连接的第1电压源505a;与对置极电极504连接的第2电压源 506;分别对第1电压源505a供给作用极控制电压Vprl、对第2电压 源506供给对置极控制电压Vmrl的基准电压源508;以及与第1电 压源505a连接的信号处理电路507。
另外，在本实施方式的生物传感装置中，与现有的生物传感装置 一样，作用极电极503和对置极电极504,分别参照由基准电压源508 产生的作用极控制电压Vprl和对置极控制电压Vmrl。即，作用极电
极503的电压Vpl,是由第1电压源505a施加与作用极控制电压Vprl 相同的电压。而对置极电极504的电压Vml是由第2电压源506施 加与对置极控制电压Vmr 1相同的电压。
本实施方式的生物传感装置与现有的生物传感装置的不同点在 于，基准电压源508输出的对置极控制电压Vmrl和作用极控制电压
在图2所示的例子中，对置极控制电压Vmrl,是以恒定电压进 行偏置、且由矩形波进行调制后的电压，这里，所谓"Vmrl以恒定 电压进行偏置"，意味着以恒定电压(直流)提供Vmrl的中心值。 因此，对测量时的对置才及电纟及504,施加与对置纟及控制电压Vmrl相 等的矩形波电压Vml。与此不同，作用极控制电压Vprl，是恒定值 的电压。因此，作用极电极503的电压Vpl，也是与作用极控制电压 Vprl相等的恒定电压。这时，作为作用极控制电压Vprl与对置极控 制电压Vmrl之间的差分的生物传感器施加电压Vfl，并无特别的限 定。
因此，对第1生物传感部501的反应室内的电场进行调制，并使 血样成分在反应室内受到电力搅动。其结果是，即使血样的粘度高也 能促进反应，因而可以抑制血糖值显示的降低。
另外，用于产生矩形波的电路，可以用众所周知的技术形成，为 减小电路面积，最好是数字电路。或者，也可以是预先将波形程序存 储在存储器等内并将其输出的电路。
如上所述，按照本实施方式的生物传感装置，包括具有作用极和 对置极的生物传感器，通过分别对该生物传感器的作用极和对置极的 一方施加恒定电压、对另一方施加由矩形波调制后的电压，可以防止 作用极电流Ifl的减低。而且，通过由信号处理电路处理从第1电压 源505a输出的作用极电流量信号s517,能以比以往高的精度和灵敏 度特定测量对象物质的浓度。此外，按照本实施方式的生物传感装置， 还可以有效地对血样进行搅动，因此还可以促进酶等引起的反应并缩 短测量时间。酿成期间，虽不能一概而论，但例如可以设为小于10
秒。
另外，在本实施方式中，以血糖值传感器为例进行了说明，但被 测量物质只要是在样品液中有选择地与酶等试剂进行反应而产生电 子即可。例如，通过选择适当的试剂，可以用本实施方式的生物传感
装置进行葡糖寡聚核苷酸、抗原、酶、肽、抗体、DNA片段、RNA 片段、乳酸及胆固醇等的测量。这一点在以下的实施方式中也是一样的。
另外，以上说明了将对置极控制电压Vmrl设为矩形波的例，但 将作用极控制电压Vprl设为按矩形波变化，也能取得与上述相同的 效果，还可以是将对置极控制电压Vmrl和作用极控制电压Vprl这 两者设为相位错开的矩形波。 (第2实施方式)
图3是表示本发明第2实施方式的生物传感装置中生物传感器施 加电压Vfl和电荷量Q的关系的图。
本实施方式的生物传感装置，是第l实施方式的变形例，其电路 结构与图1中示出的第1实施方式的生物传感装置相同，因而将其说 明省略。可是，在本实施方式的生物传感装置中，如图3中的上图所 示，对置极电极504的对置极控制电压Vmrl,施加着以恒定电压进 行偏置、且以扩展码进行调制后的电压。与此不同，作用极控制电压 Vprl,在整个测量期间都是恒定电压。
因此，第1生物传感部501的反应室内的电�。�在频带比第1实 施方式中使用的矩形波更宽的频镨上进行调制，所以使血样成分在反 应室内受到无规则的电力搅动。因此，不论血液中所含有的微粒子的 大小如何都能对血样进行搅动，所以能够促进试剂引起的葡萄糖的反 应，因而即使血样的粘度高时也能抑制血糖值显示的降低。因此，可 以进行高精度、高灵敏度的测量。此外，由于测量值不易受健康状态 引起的血液粘度变化的影响，可以减低测量值的误差。进一步，按照 本实施方式的生物传感装置，分别对生物传感器的作用极和对置极施 加恒定电压和由扩展码进行调制后的电压，从而可以有效地搅动血才羊，因此还可以缩短测量时间。
另外，釆用扩展码对恒定电压进行调制用的电路，可以很容易地 由众所周知的数字或模拟电路构成。
另外，在本实施方式的生物传感装置中，也可以使作用极控制电
压Vprl为由扩展码调制后的电压，并且，即使对置极控制电压Vmrl 和作用极控制电压Vprl都是由扩展码进行调制后的电压，也可以取 得以上说明过的效果。 (第3实施方式)
图4是表示本发明第3实施方式的生物传感装置中生物传感器施 加电压Vfl和电荷量Q的关系的图。本实施方式的生物传感装置，具 有与第1、第2实施方式的生物传感装置相同的在图1中示出的电路 结构，因此省略对结构的说明，对于部件的符号可以参照图1。
如图4所示，本实施方式的生物传感装置的特征在于，对于对置 极电极504的对置极控制电压Vmrl ( Vmrl= Vml ),施加着以恒定电 压进行偏置、且由sin波调制后的电压。而施加于作用极电极503的 作用极控制电压Vprl ( Vprl= Vpl )为恒定电压。因此，生物传感器 施加电压Vfl的大小，随Vmrl的sin波的周期而变化。该sin波，通 过在基准电压源508内部设置众所周知的sin波发生电路生成。
因此，第1生物传感部501的反应室内的电�。�由sin波的单一 频率进行调制，从而使血液成分中的固有谐振频率与sin波的频率相 同的部分在反应室内受到有选择的电力搅动。因此，通过使对置极控 制电压Vmrl的频率与血球或血小板等微粒子的固有频率或被测量物 质的固有频率一致，对血样进行搅动，因而促进了试剂引起的被测量 物质的反应。这里，微粒子的固有频率，为几十kHz以下的声频频率， 葡萄糖等被测量物质的固有频率，为超声波频率(MHz级)，因此， 从有利于降低装置成本或小型化考虑，使sin波的频率与血液中的微 粒子相一致是特别有利的。
从以上的结果可知，即使血样的粘度高时，也可以抑制血糖值显 示的降低，并能进行更精确的测量。而且，由于能比以往更迅速地进
行被测量物质的测量，可以缩短测量时间。
另外，在本实施方式的生物传感装置中，当在作用极510和对置
极511之间流过作用极电流Ifl时，利用该电流而从具有电流计的第 1电压源505a发送作用极电流量信号s517，并由信号处理电^各507 进行处理，并求出血糖值。
如上所述，按照本实施方式的生物传感装置，包括具有作用极510 和对置极511的第1生物传感部501，通过在作用极510和对置极511 之间施加以恒定电压进行偏置、且由sin波进行调制后的电压，可以 实现测量时间的缩短和精度的提高。
另外，在本实施方式的生物传感装置中，也可以将作用极控制电 压Vprl设为由sin波进行调制后的电压，并且，即使将对置极控制电 压Vmrl和作用极控制电压Vprl都设为由sin波进行调制、且相位相 互错开后的电压，也可以取得以上说明过的效果。 (第4实施方式)
图5是表示本发明第4实施方式的生物传感装置的电路框图。
如图5所示，本实施方式的生物传感装置，是在第3实施方式的 生物传感装置中，由具体的电路构成具有电流计的第1电压源505a、 第2电压源506、及基准电压源508的生物传感装置。
在本实施方式的生物传感装置中，由基准电压源508内所设有的 (deltasigma)调制器8,和带有低通滤波器的电压源6串联连接 生成由sin波调制后的电压。
另外，第1电压源505a，由运算放大器550、和设置在运算放大 器550的输出部与(-)侧输入部之间的反馈电阻518构成，其中， 该运算放大器550,在(-)侧输入部与作用极电极503连接，在进 行测量时在(+ )侧输入部接收作用极控制电压Vprl。
另外，与图1中的第2电压源506相当的带有低通滤波器的电压 源6,由运算放大器551、设置在运算放大器551的(-)侧输入部 与输出部之间的反馈电阻5、以及设置在运算放大器551的(-)侧 输入部与输出部之间、与反々贵电阻5并联连接的电容9构成，其中，
该运算放大器551,在输出部与对置极电极504连接，在进行测量时 在(+ )侧输入部接收对置极控制电压Vmrl、在(-)侧输入部接收 第2对置极控制电压Vmr3。
在本实施方式的生物传感装置中，带有低通滤波器的电压源6生 成施加于对置极电极504用的sin波，该电压源6接收了具有sin波 信号的第2对置极控制电压Vmr3、和作为偏置电压的对置极控制电 压Vmrl。
因此，由于可以用数字电路产生第3实施方式的生物传感装置中 的sin波，因此，频率稳定度高、且频率切换也易于进行。进一步， 还可以由面积比模拟电路小的电路生成sin波。
如上所述，按照本实施方式的生物传感装置，包括具有作用极和 对置极的生物传感器(部)，通过在该生物传感器的作用极和对置极 之间施加以恒定电压进行偏置、且由A S调制器和低通滤波电路的级 联连接结构生成的由sin波调制后的电压，可以实现测量时间的缩短 和检查精度的提高、而且可以实现装置的小型化。
(第5实施方式)
图6是表示本发明第5实施方式的生物传感装置的电路框图。
在图6所示的本实施方式的生物传感装置中，在生物传感器1内， 设置着性能相同的2个生物传感部(第1生物传感部501和第2生物 传感部521)。即，生物传感器l,包括结构与第1 ~第4实施方式相 同的第1生物传感部501、及具有作用极522和设置成与作用极522 相对的对置极523的第2生物传感部521。而省略对于与第1 ~第4 实施方式的生物传感装置重复的部分的说明。
另外，在测量电^各509内，除第1电压源505a和第2电压源506 以外，还设置有通过作用极电极3与作用极522连接的第3电压源 527a、及通过对置极电极4与对置极523连接的第4电压源528。
对第3电压源527a,与第1电压源505a相同，施加作用^l控制 电压Vprl,并将与该作用极控制电压Vprl相等的电压作为Vp2施加 于作用极电极3。
Vp2=Vprl …(5) 第3电压源527a，与第1电压源505a—样，具有电流计，该第3 电压源527a将作用极电流量信号s 17输出到信号处理电路507 ，其中， 该作用极电流量信号s17的大小与测量时在作用极522和对置极523 之间流过的第2作用极电流If2的大小对应。第4电压源528,从基 准电压源508供给第3对置极控制电压Vmr2,并将与该第3对置极 控制电压Vmr2相等的电压作为Vm2施加于对置极电极4。
Vm2=Vmr2…(6) 因此，对所追加的第2生物传感部521,施加生物传感器施加电 压Vf2,其中，该生物传感器施加电压Vf2作为作用极控制电压Vprl 与第3对置极控制电压Vmr2的差分电压。
Vf2= Vp2 - Vm2=Vprl - Vmr2 ... ( 7 ) 在这种状态下，当在所追加的生物传感器521内涂敷了血样时， 与试剂的反应开始。由此，开始产生作用才及电流If2。第3电压源527a, 测量该作用极电流If2，并由信号处理电路507对作为其测量结果的 作用极电流量信号sl7进行计算处理，从而测量血糖值。
图7是按时间变化表示图6中示出的本实施方式的生物传感装置 的测量动作的一例的图。在图7中，第1对置极控制电压Vmrl为大 于第3对置极控制电压Vmr2的电压。
<formula>formula see original document page 17</formula> …(8)
即，
<formula>formula see original document page 17</formula> ... ( 9)
图7上段示出的电压曲线，表示在血糖值测量中对所追加的生物 传感器521施加着生物传感器施加电压Vf2，该生物传感器施加电压 Vf2作为作用极控制电压Vpr 1与第3对置极控制电压Vmr2的差分电 压。而图7下段示出的电荷曲线，表示关于血糖值的作用极电流If2 的积分值随时间的变化。
电荷量(If2) dt …(10)
在时间1=0(秒)时，在涂敷血样的同时与试剂的反应开始。随
着反应的开始，开始产生电荷，最后，当已无血糖时反应停止，电荷
也不再产生。在该时刻之后，可以通过测量电荷量Q来求出血糖值。
图8是表示图6中示出的本实施方式的生物传感装置中第1电压 源505a和第2电压源506、第3电压源527a和第4电压源528的电 路结构例的电路框图。在图8所示的例子中，第3电压源527a具有 与第1电压源505a相同的结构，该第3电压源527a在运算放大器552 中通过反馈电阻529进行负反馈，第4电压源528具有与第2电压源 506相同的结构，该第4电压源528使运算放大器553为指零放大器。
另外，图9是表示本实施方式的生物传感器1的结构例的平面图。 生物传感器1，通�？梢源颖咎宀鹣�。进而，图IO是表示将生物传感 器1和测量电路509构成为1个芯片的生物传感芯片20的结构例的 图。而图11是对图30中示出的现有的生物传感器的性能图记入了本 发明的原理的图。以下，用这些图进一步说明本实施方式的生物传感 装置的动作。生物传感器l，具有用于与作用极电极3连接的作用极 端子3a、用于与作用极电极503连接的作用极端子505a、用于与对 置极电极504连接的对置极端子504a、以及用于与对置极电极4连接 的对置^l端子4a。
如图7所示，生物传感器施加电压不同，因此，如血样具有任意 粘度，将使作用极电流If产生差异。即，当血样粘度高时，生物传感 器施加电压越大，从电荷量求出的测量值越接近真实的测量值。 Alf二If2-Ifl…(11 )
该电流差分Alf，如图7所示与粘度一一对应，因此对所需要的 血糖值BST的血液粘度的电流才交正值Alf，也可以唯一地确定。
因此，对2个生物传感器供给不同的传感器施加电压，并从测量 出的2个血糖值数据校正血液粘度的影响，可以导出所需要的精确的 血糖值。
如上所述，按照本实施方式的生物传感装置，通过采用包括多个 具有作用极和对置极的生物传感器，和在该多个生物传感器的作用极 和对置极之间分别施加所需的互不相同的电压、从而测量从作用极电
极流出的电流并根据该电流值特定出测量对象物质的浓度的信号处 理电路这样的生物传感装置，可以实现精度的提高。因此，即使在1 个生物传感部内不改变传感器施加电压，也能通过在多个生物传感部 内施加互不相同的传感器施加电压，从而能够比以往精确且高精度地 进行被测量物质的测量。
另外，构成第1电压源505a、第2电压源506、第3电压源527a 及第4电压源528的电路，并不限于图8中示出的例。
另外，如图9所示，本实施方式的生物传感装置中的生物传感器 1,也可以是可拆下的自由使用型式。因此，可以防止受到以前测量 过的样品的污染等。
另外，如图10所示，也可以将测量电路509与生物传感器1 一 起作为l个芯片从本体拆下。通常，测量电路509是被测量物质的专 用电路，因此，通过将测量电路509组装在一次性的芯片上，可以由 用于测量不同物质的多个生物传感芯片共同使用装置本体(从生物传 感装置去掉了生物传感芯片或生物传感器的部分)。 (第6实施方式)
图12是表示本发明第6实施方式的生物传感装置的电路框图， 图13是按时间变化表示图12中示出的本实施方式的生物传感装置的 测量动作的一例的图。
如图12所示，本实施方式的生物传感装置，是与图6中示出的 第5实施方式的生物传感装置相比将作用极电极和对置极电极的功能 倒换过来的结构。
即，第2电压源506a和第4电压源528a具有电流计。而且，基 准电压源508,对第1电压源505和第3电压源527供给作用极控制 电压Vprl,并分别对第2电压源506a和第4电压源528a供给对置极 控制电压Vmrl和第3对置极控制电压Vmr2。
另外，作用极电极503的电压Vpl和作用极电才及3的电压Vp2, 是分别由第1电压源505和第3电压源527施加的与作用极控制电压 Vprl相等的电压。
Vpl= Vp2=Vprl …(12) 另外，对置极电极504的电压Vml,是由第2电压源506a施加 的与对置极控制电压Vmrl相等的电压。对置极电极4的电压Vm2, 是由第4电压源528a施加的与第3对置极控制电压Vmr2相等的电压。 Vml=Vmrl …(13 ) Vm2=Vmr2 ... (14) 因此，生物传感器施加电压Vfl和生物传感器施加电压Vf2,如 下式所示。
Vfl= Vpl - Vml,rl - Vmrl ... (15) Vf2= Vp2 - Vm2二Vprl - Vmr2 ... ( 16 )
即，生物传感器施加电压Vfl、 Vf2，与上述的第5实施方式相同。
在这种状态下，当在生物传感器1内涂敷了血样时，因与试剂的 接触而开始反应。于是，分别开始产生对置极电流Iml和对置极电流 Im2。具有电流计的第2电压源506a测量对置极电流Iml，并将作为 其测量结果的对置极电流量信号s24输出到信号处理电路507。与此 同时，具有电流计的第4电压源528a测量对置极电流Im2,并将作 为其测量结果的对置极电流量信号s25输出到信号处理电路507。信 号处理电路507,对于对置极电流量信号s24和对置极电流量信号s25 进行计算处理，从而测量血糖值。
在本实施方式的生物传感装置的测量中，如图13所示，作用极 控制电压Vprl 、对置极控制电压Vmrl 、第3对置极控制电压Vmr2， 在整个测量期间都是恒定电压。
另外，图13中示出的关于电荷的曲线，表示关于血糖值的各对 置极电流Iml及对置才及电流Im2的积分值随时间的变化。 电荷量(H (Iml ) dt ... ( 17) 电荷量Q=J (Im2) dt ... ( 18)
如上所述，当样品具有粘性时，电荷量相对于生物传感器施加电 压唯一地确定，因此，与第5实施方式一样，可以根据第1生物传感 部501中的测量结果和第2生物传感部521中的测量结果求得测量值。
另一方面，图14是表示图12中示出的本实施方式的生物传感装 置中第1 第4电压源的电路结构例的电路框图。在图14所示的例中， 第1电压源505，是输出部与作用极电极503及自身的(-)侧输入 部连接、且(+ )侧输入部与基准电压源508连接的运算放大器555。 第3电压源527,是输出部与作用极电极3及自身的(-)侧输入部 连接、且(+ )侧输入部与基准电压源508连接的运算放大器557。 另外，第2电压源506a，由(+ )侧输入部与基准电压源508连接、 (-)侧输入部与对置极电极504连接的运算放大器556，和设在运 算放大器556的输出部与(-)侧输入部之间的反馈电阻518构成。 第4电压源528a,由(+ )侧输入部与基准电压源508连接、(-)侧 输入部与对置极电极4连接的运算放大器558,和设在运算放大器558 的输出部与(-)侧输入部之间的反馈电阻529构成。
如上所述，即使是通过与对置极连接的电压源来测量被测量物质 的结构，也可以与第1~第5实施方式的生物传感装置同样地进行高 精度的测量。
(第7实施方式)
图15是表示本发明第7实施方式的生物传感装置的电路框图， 图16是按时间变化表示图15中示出的本实施方式的生物传感装置的 测量动作的一例的图。
如图15所示，本实施方式的生物传感装置的特征在于，分别与2 个作用极电极连接的电压源和分别与2个对置极电极连接的电压源都 附加有电流计。其他结构与第5实施方式或第6实施方式的生物传感 装置相同，因而将其说明省略。
在本实施方式的生物传感装置中，当在生物传感器l内涂敷了血 样时，与试剂的反应开始。由此，开始产生作用极电流Ifl、 If2和对 置极电流Iml、 Im2。都具有电流计的第1电压源505a、第3电压源 527a分别测量作用极电流Ifl、 If2,并分别将作为其测量结果的作用 极电流量信号s517、 s17输出到信号处理电路507。与此同时，都具 有电流计的第2电压源506a、第4电压源528a分别测量对置极电流
Iml、 Im2,并分别将作为其测量结果的对置极电流量信号s24、 s25 输出到信号处理电路507。然后，信号处理电路507，对作用极电流 量信号s517、 sl7及对置极电流量信号s24、 s25进行计算处理，从而 测量血糖值。
以下，用图16说明测量动作。
在图16所示的例中，如图16的上段所示，作用极控制电压Vprl、 对置极控制电压Vmrl、第3对置极控制电压Vmr2,在整个测量期间 都是恒定的，且Vprl 〉 Vmrl 〉 Vmr2。
另外，图16中段及下段示出的电荷曲线，表示将与血糖值有关 的作用极电流Ifl、 If2、对置极电流Iml、 Im2按每个生物传感部积 分相加后的随时间的变化。
电荷量QH" (Ifl ) dt+J (Iml ) dt ... ( 19) 电荷量Q=J (If2 ) dt +J (Im2 ) dt …(20 )
于是，与第5实施方式一样，可以根据对第1生物生物传感部501 测量出的电荷量Q和对第2生物生物传感部521测量出的电荷量Q 求得测量值。
图17是表示图15中示出的本实施方式的生物传感装置中第1 ~ 第4电压源的电路结构例的电路框图。第1 第4电压源，都具有与 第5实施方式的第1电压源505a相同的结构。但是，这只是构成电 压源的电^各的 一例，也可以用其他的电^4勾成电压源。
在本实施方式的生物传感装置中，对2个生物传感器供给不同的 传感器施加电压，并从测量出的作用极侧2个血糖值数据和对置极侧 2个血糖值数据共计4个血糖值数据校正血液粘度带来的影响，可以 导出所需要的精确的血糖值。特别是，本实施方式的生物传感装置， 血糖值数据个数为第5、第6实施方式的生物传感装置的2倍，因此 其精度也提高2倍。
如上所述，按照本实施方式的生物传感装置，通过采用包括多个 具有作用极和对置极的生物传感器；及分别在该多个生物传感器的作 用极和对置极之间施加所需的电压，从而测量从作用极电极流出的电
流和从对置极流出的电流，并根据该电流值特定出测量对象物质的浓 度的信号处理电路的生物传感装置，可以实现精度的提高。 (第8实施方式)
图18是表示本发明第8实施方式的生物传感装置的电路框图。
如图18所示，本实施方式的生物传感装置，是在图6中示出的 第5实施方式的生物传感装置中将第1生物传感部501的反应室和第 2生物传感部521的反应室用毛细管连接。第1生物传感部501和第 2生物传感部521，电极的尺寸及形状等彼此相同并具有相同的性能。
另夕卜，在测量电路509中，从基准电压源508向信号处理电路507 供给比较参照电压Vif。
图19是示意地表示图18中示出的本实施方式的生物传感装置中 生物传感器的平面图。如图19所示，第1生物传感部501和第2生 物传感部521，相对于样品注入部(注入样品的部分)而通过毛细管 相互级联(串联)连接。由样品注入部注入的血样(体液33),通过 毛细管34a到达第2生物传感部521的反应室，然后，再通过毛细管 34b到达第1生物传感部501的反应室。以下，说明本实施方式的生 物传感装置的测量原理。
图20是按时间变化表示图18中示出的本实施方式的生物传感装 置的测量动作的一例的图。这里，如该图所示，在整个测量期间，对 各生物传感部的作用极端子和对置极端子分别供给大小恒定的作用 极控制电压Vprl和对置极控制电压Vmrl 。
如图20的上段和下段所示，在本实施方式的生物传感装置中， 从血样到达第2生物传感部521的反应室到血样到达第1生物传感部 501的反应室需要时间At。这是因样品的粘度而使该样品在毛细管内 传送的速度不同的现象。即，样品的粘度越高，在毛细管内传送的速 度越慢。如预先已知粘度和毛细管内的移动速度的关系，则通过测量 血样到达2个生物传感部的时间差△ t即可计算出血液粘度。进一步， 与第5实施方式一样，可以根据计算出的血液粘度值将血糖值校正量 A If，与实际测量值相加，从而求出精确的血糖值。另外，与第1生物传感部501连接的毛细管34b和与第2生物传 感部521连接的毛细管34a的大小和截面积彼此可以相等，但也可以 互不相同。最好是，毛细管34a的大小和毛细管34b的大小无论在哪 个部分都保持恒定，这会使粘度的计算易于进行。
图21是表示图18中示出的本实施方式的生物传感装置中第1 ~ 第4电压源的电路结构的一例的电路框图。
如上所述，按照本发明的生物传感装置，通过在第5~第7实施 方式所述的生物传感装置中将多个生物传感部相对于样品注入部以 相同的管形的毛细管结构进行串联连接，可以校正样品的粘度，因此， 可以实现测量值精度的提高。此外，通过与根据多个生物传感部中的 测量值而对样品的粘度进行校正的方法组合，可以进行可靠性更高的 测量。
(第9实施方式)
图22是表示本发明第9实施方式的生物传感器的平面图。如该 图所示，本实施方式的生物传感器34,具有用粗细不同的毛细管将性 能彼此相同的2个生物传感部并联连接的结构。
当构成备有本实施方式的生物传感器34的生物传感装置时，作 为测量电路509采用与上述第8实施方式的生物传感装置相同的电 路。以下，只说明本实施方式的生物传感器的特征部分。
在本实施方式的生物传感器34中，用于向具有作用极510和对 置极511的第1生物传感部供给样品的毛细管35,其大小和截面积大 于用于向具有作用极522和对置极523的第2生物传感部供给样品的 毛细管36。
同的现象是众所周知的，但本实施方式的生物传感器34,正是利用这 一现象对被测量物质进行测量。即，按照备有本实施方式的生物传感 器的生物传感装置，可以通过测量血样到达2个生物传感部的时间差 At计算出血液粘度。进一步，与第8实施方式一样，将根据所得到 的血液粘度值求出的血糖值才交正量△ If，与实际测量值相加，从而可以
求出精确的血糖值。
如上所述，采用本实施方式的生物传感装置，可以实现精度比以 往高的测量。
(第10实施方式)
图23是表示本发明第10实施方式的生物传感器的平面图。如该 图所示，本实施方式的生物传感器37,具有用粗细不同的毛细管将具 有彼此相同的性能的4个生物传感部(第1生物传感部、第2生物传 感部、第3生物传感部、以及第4生物传感部)并联连接、相对于样 品注入部进行串联连接的结构。
当构成备有本实施方式的生物传感器37的生物传感装置时，测 量电路509采用2个与上述第8实施方式的生物传感装置相同的电路 从而对应于4个生物传感部。以下，只说明本实施方式的生物传感器 的特征部分。
在本实施方式的生物传感器37中，具有作用极510a和对置极 511a的第1生物传感部和具有作用极522a和对置极523a的第2生物 传感部，与上述第8实施方式的生物传感装置一样，相对于样品注入 部而相互串联连接。
另外，具有作用极510b和对置极511b的第3生物传感部和具有 作用极522b和对置极523b的第4生物传感部，相对于样品注入部而 相互串联连接。
而且，用于向第2生物传感部供给血样的毛细管35a及用于连接 第1生物传感部和第2生物传感部的毛细管35b，其大小和截面积大 于用于向第4生物传感部供给血样的毛细管36a和用于连接第3生物 传感部和第4生物传感部的毛细管36b。
按照上述的结构，根据因毛细管的粗细而使在毛细管内传送的血 液的速度不同的现象和因血液粘度而使毛细管内传送的速度不同的 现象，测量血液到达4个生物传感部的时间差Atl、 At2、 At3。通 过测量这些到达时间差可以计算出血液粘度。然后，与第8实施方式 一样，将根据所得到的血液粘度值求出的血糖值校正量AIf，与实际测
量值相加，从而可以求出精确的血糖值。
特别是，如采用本实施方式的生物传感器，与第8及第9实施方 式相比，可以得到3倍的到达时间差△ t的数据量，因此血糖值校正 量AIf '的精度也提高3倍，因而可以实现精度更高的测量。
如在第5~第7实施方式的生物传感装置中使用如上所述的本实 施方式的生物传感器，可以实现测量值精度的提高。 (第11实施方式)
图24是表示本发明第11实施方式的生物传感器的平面图。
本实施方式的生物传感器38，由性能不同的2个生物传感部构成。 例如，在图24所示的例中，第2生物传感部的作用极522的平面面 积，比第1生物传感部的作用极510大，第2生物传感部的对置极523 的平面面积，比第1生物传感部的对置极511大。因此，第2生物传 感部的各电极与血样的接触面积大，所以由酶催化的葡萄糖的反应时 间比第l生物传感部短。此外，当构成备有本实施方式的生物传感器 的生物传感装置时，作为测量电路509采用与上述的第5~第10实施 方式的生物传感装置的任何一个相同的电路。
在本实施方式的生物传感装置中，由于具有由性能不同的2个生 物传感部构成的结构，可以根据在各生物传感部得到测量值时的时间 差At或作用极电流Ifl、 If2计算出血液粘度。然后，将根据所得到 的血液粘度值求出的血糖值校正量△ If ，与实际测量值相加，从而可以 求出更精确的血糖值。
如上所述，通过将本实施方式的生物传感器应用于第5~第10实 施方式的生物传感装置，可以实现精度的提高。
另外，在图24中示出了生物传感器38中包含着2种生物传感部 的例子，但在生物传感器中也可以包含3种以上的特性不同的生物传 感部。在这种情况下，可测量的At的个数更多，因此能以更高的精 度进行测量。
如上所述，本发明的生物传感装置，可应用于血糖或乳酸等借助 于化学反应或酶反应而产生电子的物质的测量，对医疗的发展是非常 有用的。
权利要求
1.一种生物传感装置，包括生物传感器，该生物传感器包括生物传感部，该生物传感部包含作用极和隔着用于使含有被测定物质的被检查流体流入的间隔而与上述作用极相对的对置极；和测量电路，该测量电路用于在测定时在上述作用极和上述对置极之间施加电压、且根据流过上述生物传感部的电流来测定上述被测定物质的浓度，其中，上述测量电路使施加于上述作用极和上述对置极之间的电压随时间而变化，并对上述作用极和上述对置极中的至少一者，施加以恒定电压进行偏置、且由扩展码调制后的电压。
2. —种生物传感芯片，包括生物传感器，该生物传感器包括生物传感部，该生物传感部包含 作用极和隔着用于使含有被测定物质的被检查流体流入的间隔而与 上述作用极相对的对置极；和测量电路，该测量电路与上述生物传感器设置在同一基板上，用 于在测定时在上述作用极和上述对置极之间施加电压、且根据流过上 述生物传感部的电流来测定上述^^皮测定物质的浓度，其中，上述测量电路使施加于上述作用极和上述对置极之间的电压随 时间而变化，并对上述作用极和上述对置极中的至少一者，施加以恒 定电压进行偏置、且由扩展码调制后的电压。
3. —种生物传感装置，包括生物传感器，该生物传感器包括生物传感部，该生物传感部包含 作用极和隔着用于使含有#皮测定物质的#皮#企查流体流入的间隔而与 上述作用极相对的对置极；和测量电路，该测量电路用于在测定时在上述作用极和上述对置极 之间施加电压、且根据流过上述生物传感部的电流来测定上述被测定 物质的浓度，其中， 上述测量电路还包括与上述作用极或对置极相连接的带有低通滤波器的电压源和与上述带有低通滤波器的电压源相连接的Ai:调制 器，并且，上述测量电路使施加于上述作用极和上述对置极之间的电 压随时间而变化，且对上述作用极和上述对置极中的至少一者，施加以恒定电压进行偏置、且由sin波调制后的电压，上述由sin波调制后的电压通过上述A^调制器和上述带低通滤 波器的电压源的串联连接而生成。
全文摘要
本发明提供一种生物传感器、生物传感芯片以及生物传感装置。生物传感装置，包括具有多个包含作用极和对置极的生物传感部的生物传感器，和信号处理电路。其中，该信号处理电路通过在多个生物传感部的各自的作用极一对置极之间分别施加不同的电压，从而测量从作用极电极流出的电流，并根据该电流值特定出测量对象物质的浓度。
文档编号G01N27/416GK101354392SQ20081021269
公开日2009年1月28日 申请日期2004年12月8日 优先权日2004年3月1日
发明者中塚淳二 申请人:松下电器产业株式会社