涂覆阻挡涂层的纳米结构的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包括纳米结构的装置，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含Ti、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，厚度至少为约1nm，其中通过原子层沉积(ALD)来沉积所述阻挡涂层。本发明还涉及在这种装置中检测目标化合物的方法以及这种装置用于表面特异性地产生倏逝场、测量介质的介电性能、检测目标化合物的存在或浓度、确定目标化合物的一级结构、确定目标化合物与对照值的偏差、扩增目标化合物或监测目标化合物的扩增的用途。此外，本发明涉及制造包括纳米结构的装置的方法，该纳米结构允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测或允许介电传感，该方法包括通过原子层沉积(ALD)在诸如铝的导电材料上沉积厚度至少为约1nm的Ti、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻挡涂层。
【专利说明】涂覆阻挡涂层的纳米结构
【技术领域】
[0001]本发明涉及包括纳米结构的装置，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物,厚度至少为约 lnm,其中通过原子层沉积(ALD)来沉积所述阻挡涂层。本发明还涉及在该装置中检测目标化合物的方法以及该装置用于表面特异性地产生倏逝场、测量介质的介电性能、检测目标化合物的存在或浓度、确定目标化合物的一级结构、确定目标化合物与对照值的偏差、扩增目标化合物或监测目标化合物的扩增的用途。此外，本发明涉及包含纳米结构的装置的制造方法，该纳米结构允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测或允许介电传感，该方法包括通过原子层沉积(ALD)在诸如铝的导电材料上沉积厚度至少为约lnm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg氧化物阻挡涂层。
【背景技术】
[0002]荧光检测在生物装置及诊断装置中是测量并且量化样本中类似蛋白质等生物实体的存在的最常用技术。通常，通过特异性捕获分子将目标实体选择性地结合到基底表面来进行荧光检测。例如，目标可以通过荧光分子标记，并且通过将表面上的荧光相对于来自周围环境(例如体相流体、体相基底等)的荧光背景进行测量来识别目标的存在。取决于分析挑战，即使在单一分子水平以及大的表面积上，该检测也必须以高空间分辨率以及高灵敏度实现。实时观测要求表面选择性的检测。包括波导或开口(aperture)的纳米光子结构通过在导电材料制成的结构之间产生倏逝场而可以检测这种表面特异性。因此，纳米光子结构是基于荧光的检测的一大进步，该基于荧光的检测在生物装置及诊断装置中目前是测量并且量化生物实体的存在的最常用技术。
[0003]典型地，这种需要具有高纵横比的纳米结构由铝制成，因为铝的各向异性蚀刻允许在经济的条件下制造高纵横比特征。替代材料包括金和其他导电材料。
[0004]遗憾的是，许多生物反应及检验要求特定的缓冲系统，该缓冲系统包括，除其他夕卜，高盐浓度或者易于与纳米结构表面反应并导致纳米结构降解的其他化学物质。特别地，铝表面在高pH下相当容易受损。由于纳米结构低于lym的小尺寸以及在所要求的环境中优选材料的变质倾向，需要对纳米结构进行有效保护。根据US 2010/0252751，各向同性地涂覆的诸如Si02或Si3N4等介电材料可以用作纳米结构的阻挡涂层材料。涂层材料必须是保形的，即必须从各个侧面保护该纳米结构并且应该导致无针孔的覆盖。同时，该涂层不应该太厚以允许目标分子接近倏逝场。但是，人们发现如US 2010/0252751中所述的硅基涂层在具有所要求的厚度时并没有针对缓冲腐蚀提供防护。
[0005]因此，需要开发改进的纳米结构阻挡涂层，该阻挡涂层在生物测定期间提供有效的缓冲腐蚀防护并且可以进行熟练的倏逝场成像。
[0006]发明目的及
【发明内容】
[0007]本发明解决了这些需求并且提供包含涂覆阻挡涂层的纳米结构的装置、该装置的用途以及该装置的生产方法。上述目的特别通过包括纳米结构的装置来实现，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf λ Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，厚度至少为约lnm，并且其中通过原子层沉积(ALD)来沉积所述阻挡涂层。特别地，人们发现迄今为止所描述的阻挡涂层(其薄到足以受益于倏逝场进行纳米结构的表面特异性检测)在具有低于20nm的厚度时保护作用不够好。推测这种行为是由涂层中的针孔和/或这些层上的其他缺陷所导致。因此，在对相应涂覆的纳米结构暴露以后，将该纳米结构暴露于缓冲溶液，例如柠檬酸钠缓冲液，导致了纳米结构的降解。另一方面，如果 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr或W氧化物，特别是Hf氧化物，通过原子层沉积以约为lnm或更厚的厚度沉积到纳米结构上，这允许有效的倏逝场成像，那么该纳米结构可以暴露于几种高盐缓冲液而不会丧失功能。尤其发现Η--2涂层的约2nm的最优厚度允许从包括纳米结构的装置获得最高的信号和最高的信号背景比。这一发现允许将这种涂覆阻挡涂层的纳米结构作为纳米光子结构用于通过产生倏逝场进行表面特异性的检测，或者允许将这种涂覆阻挡涂层的纳米结构或多个这种纳米结构作为电极用于测量装置周围介质的介电性能。因此，目前提供的方法有效地将倏逝场成像和纳米尺度电极检测的优点与众多和生物测定或基于缓冲液的反应测定相联系的可能性结合在一起。
[0008]在优选的实施方案中，根据本发明的装置包含导电材料铝。此外或者替代地，阻挡涂层优选包含Hf氧化物。
[0009]在本发明进一步优选的实施方案中，本文上面定义的装置适于生物测定。此外或者替代地，由阻挡涂层覆盖的所述结构优选耐液体离子、盐和/或清洁剂溶液的降解，所述溶液例如为缓冲溶液。
[0010]在进一步优选的实施方案中，本发明涉及本文上述的装置，其中由阻挡涂层覆盖的所述纳米结构包含允许与生物分子化学偶联的化学官能团。在特别优选的实施方案中，所述化学官能团来自于与双官能有机硅烷的反应。在进一步优选的实施方案中，所述化学官能团是醛官能团、伯胺官能团、仲胺官能团、羧基官能团或环氧化物官能团。在进一步任选的实施方案中，所述纳米结构偶联到生物分子。
[0011]在本发明的另一个优选实施方案中，本文上述的所述纳米结构为纳米光子结构，并且包括所述纳米光子结构的装置允许通过在所述纳米光子结构的开口中产生倏逝场进行表面特异性的检测。
[0012]在本发明的另一个优选实施方案中，由阻挡涂层覆盖的所述纳米光子结构形成、构成、包括、或者形成部分的线栅、多条线、多条纤维、一个网或多个网或者它们的组合。此夕卜，所述纳米光子结构优选具有低于光的光学分辨率的特征尺寸。
[0013]在本发明特别优选的实施方案中，本文上述的装置包括纳米尺度的开口，该开口尺寸在至少一个方向上小于光的光学分辨率。
[0014]在本发明另一个优选的实施方案中，所述纳米结构或多个所述纳米结构形成、构成、包括、或者形成部分的用于测量所述纳米结构或多个纳米结构周围介质的介电性能的电极。
[0015]在本发明特别优选的实施方案中，所述装置为测序装置、荧光检测器或者用于检测核酸或蛋白质的微阵列。
[0016]在进一步的方面，本发明涉及在本文上述的装置中检测目标化合物的方法，该方法包括以下步骤:
[0017](a)发出具有波长的光束或辐射，该光束或辐射优选通过载体在所述装置入射；
[0018](b)响应于在所述装置入射的辐射，通过所述装置提供倏逝�。灰约�
[0019](c)响应于所述入射的辐射，检测存在于所述装置中的所述目标化合物发出的辐射。
[0020]在另一个方面，本发明涉及在本文上述的装置中检测目标化合物的方法，该方法包括以下步骤:
[0021](a)向所述装置的纳米电极施加具有限定幅值及频率的交变电�。灰约�
[0022](b)响应于所述装置中目标化合物的存在和/或量来检测幅值和/或频率的变化。
[0023]在又一个方面，本发明涉及本文上述的装置的用途，其用于(i)表面特异性地产生倏逝�。�(?)测量介质的介电性能，(iii)检测目标化合物的存在或浓度，(iv)确定目标化合物的一级结构，(v)确定目标化合物与对照值的偏差，(Vi)扩增目标化合物或(Vii)监测目标化合物的扩增。
[0024]在本文上述的所述方法或用途的优选实施方案中，所述目标化合物为分子，比如核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子或核苷酸、蛋白质、肽、氨基酸、糖、脂质或离子。
[0025]在本发明的特别优选实施方案中，本文上述的所述方法或用途包括核酸序列的确定、基因突变或mRNA表达的确定或者多重定量聚合酶链反应(q-PCR)。
[0026]最后，在进一步的方面，本发明涉及制造包含纳米结构的装置的方法，该纳米结构允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测或允许介电传感，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物，所述装置适于生物测定；
[0027]该方法包括通过原子层沉积(ALD)在诸如铝的导电材料上沉积厚度至少为约lnm的 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻挡涂层。在特别优选的实施方案中，该方法包括或任选地包括添加一种或多种允许与生物分子化学偶联的化学官能团，优选地通过与双官能有机硅烷进行反应来添加，更优选地通过添加醛官能团、伯胺官能团、仲胺官能团、羧基官能团或环氧化物官能团来添加。在另一个特别优选的实施方案中，所述方法进一步包括或任选地进一步包括将所述化学官能团与一种或多种生物分子偶联。
【专利附图】
【附图说明】
[0028]图1示出了倏逝场成像或倏逝场检测的原理设置(principle setup)。
[0029]图2示出了在5xSSC缓冲溶液中约40分钟后开始铝降解。线栅涂覆有5nm的氮化硅。
[0030]图3展示的是具有厚阻挡涂层的线栅的SEM图。可以看出，该阻挡涂层减少了栅线间生物分子的接近间隙并且将底部提升出倏逝场。这导致性能大幅降低。
[0031]图4示出了使用替代涂层材料的实验结果。可以看出，所有被称作覆盖层的阻挡涂层导致了降解或蚀刻。
[0032]图5A和5B示出了线栅表面两个不同探针的荧光信号，这两个不同的探针被喷墨印刷在具有不同厚度的Hf02涂层的线栅上，如图中所示。探针之间的不同之处在于印刷时使用的缓冲溶液组合物不同。
[0033]图6示出了使用聚焦激发光束对不带纳米光子结构的光学设置(左)和带纳米光子结构的光学设置(右)进行比较。纳米光子结构将激发光限制到纳米结构之间的小体积。
具体实施方案
[0034]本发明涉及包括纳米结构的装置，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和 / 或 Mg 氧化物,厚度至少为约 lnm。
[0035]虽然将参照具体实施方案对本发明进行说明，但这种说明不应该以限制的意义来理解。
[0036]在对本发明的示例性实施方案进行详细说明之前，先给出用于理解本发明的重要定义。
[0037]如本说明书和所附的权利要求中所使用的，“a”和“an”的单数形式也包括各自的复数形式，除非上下文另有明确说明。
[0038]在本发明的上下文中，术语“约”和“大致”表示本领域技术人员理解仍然保证所讨论特征的技术效果的精确度区间。该术语通常表示和所示数值具有±20%、优选±15%、更优选±10%以及甚至更优选±5%的偏差。
[0039]应当理解的是，术语“包括”不是限制性的。对于本发明的目的，术语“由......组成(consisting of) ”被认为是术语“包括(comprising of) ”的优选的体现。如果在下文中将组定义为包括至少一定数量的实施方案，这意味着还包括优选仅由这些实施方案构成的组。
[0040]此外，说明书和权利要求中的术语“第一”、“第二”、“第三”或者“(a) ”、“ (b) ”、
“ (c) ”、“ (d) ”等是用于在相似元件间进行区分并且不一定是用于描述先后顺序或时间顺序。应当理解的是，如此使用的术语在适当的情况下可以互换，并且本文描述的本发明实施方案能够以不同于本文所述或所示的其他顺序进行操作。
[0041]在术语“第一”、“第二”、“第三”或者“(a) ”、“ (b) ”、“ (c) ”、“ (d) ”、等涉及方法或用途或检验的步骤这种情况下，步骤之间没有时间连贯性或时间间隔连贯性，即，可以同时进行这些步骤或者这些步骤之间可以有几秒钟、几分钟、几小时、几天、几周、几个月甚至几年的时间间隔，除非另外在本文上面或下面提出的申请中另有说明。
[0042]应当理解的是，本发明不限于本文所述的特定方法、方案、试剂等，因为这些可以变化。还应当理解的是，本文使用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，并且不是为了限制仅由所附权利要求限制的本发明的范围。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有和本领域普通技术人员通常理解相同的含义。
[0043]如上面已经提出的，本发明在一个方面涉及包括纳米结构的装置，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi 和/或Mg氧化物，厚度至少为约lnm，其中通过原子层沉积(ALD)来沉积所述阻挡涂层。
[0044]本文使用的术语“装置”是指结构，例如容器(receptacle)、室或容器(container)、或仪器、或仪器的一部分或系统的一部分，该结构允许或适于执行反应，特别是涉及化学实体和/或生物实体的分子反应。该装置可以相应地配备有例如一个或多个进口和/出口元件，所述装置可以包括一个或多个表面，例如反应性表面或具有特定功能的表面，所述装置可以包括反应区、洗涤区、混合区、等待区、测量区、废料区、储区、再收集区或再生区等或者它们的任意子部分或组合。该装置进一步可以包括这些元件之间的连接件，例如管件或接头；和/或该装置可以包括储存器和储藏室，用于液体、流体、化学物质、成分、样本或任意其他将在该装置中使用的实体。优选地，所述装置可以包括反应区，其中所述反应区包括一个或多个纳米结构。这种“反应区”可以是仅包括入口和/或出口结构的密闭的实体，该入口和/或出口结构相较于该反应区的尺寸具有小尺寸，并且该反应区可以理解为“反应室”，或者该反应区可以是与装置或系统中存在的其他实体自由或半自由连接的开放结构。该反应区可以适合涉及化学实体和/或生物实体的分子反应，或者在某些实施方案中可以配备或包括允许反应在所述实体中进行的元件。可以在反应区设置或调整一个或多个参数以适合反应进行。例如，可以将反应区的温度调整到本领域技术人员公知的适当值。该值可以在很大程度上取决于待选择的任意目标化合物或实体以及进行的反应或相互作用类型，并且该值可以不同，这取决于反应物类型、反应类别、所设想的速度、反应终点这些考虑以及其他本领域技术人员公知的参数。允许反应进行的元件可以是基底、化学实体阵列、生物化学实体阵列、生物实体阵列或其他实体阵列、催化剂等。此外，反应区可以由适合测量或移动活动的区域构成，例如该反应区可以包括允许减小密闭空间的可移动表面，和/或该反应区可以包括导电区或电容区等，和/或该反应区可以包括一个或多个允许光学检测的透明表面。在某些实施方案中，该反应区(react1n)的尺寸和/或形状可以适应上面所示的功能之一。在进一步的实施方案中，所述装置可以额外地或替代地包括一个或多个检测区。该区可以与其他区特别是反应区相同，或者该区可以与其他区例如反应区或混合区等分离。该检测区可以包括检测器元件，例如用于电学和/光学检测反应产物、反应结果，或检查反应步骤是否已经结束。这些区可以包括，例如导电区或电容区等，或者它们可以包括一个或多个允许对例如反应结果(例如标记反应等的性能或强度)进行光学检测的透明表面。例如，所述检测区可以包括本文所述的一个或多个纳米结构。
[0045]在本发明的进一步实施方案中，所述装置可以额外地或替代地包括用于控制和/或调节温度的加热�？榛虻鹘诘ピ缂尤惹渲锌梢越露群愣ǖ乇３衷谄谕担蛘呖梢匀【鲇诜从嘈突蚍从χ芷诘冉露壬柚贸善谕�。在进一步的实施方案中，所述装置可以额外地或替代地包括冷却�？椋缋淙辞渲锌梢越露群愣ǖ乇３衷谄谕担蛘呖梢匀【鲇诜从嘈突蚍从χ芷诘冉露壬柚贸善谕�。这些区还可以进一步配备有允许测量温度变化或温度梯度的适合的传感器元件。
[0046]此外或替代地，所述装置可以包括允许改变其他参数(比如带电实体的存在、离子的存在等)的单元、元件或设备，或者可以传递机械或剪切力等。例如，该元件可以适合产生电流或电泳流，该元件可以适合提供特定pH或化学实体或物理实体的特定存在，例如某些酸、盐、离子、溶剂等的存在，和/或该元件可以适合提供有力的介质移动。上述额外设备中的任意一种可以用在装置的任何部分，比如反应区或反应室。
[0047]在进一步的具体实施方案中，所述装置可以额外地或替代地包括允许对流速值、速度值或密度值、一种状态向另一种状态的转变、试剂的存在或不存在等进行检测的�？�。
[0048]在进一步的实施方案中，所述装置可以设置在载体或载体结构上。例如，这种载体可以由玻璃或塑料材料组成，包含玻璃或塑料材料，或基本上包含玻璃或塑料材料。适合的塑料材料可以是例如聚苯乙烯或聚碳酸酯。在本发明的某些实施方案中，优选地所述载体材料是透明的，例如包含透明玻璃或塑料材料。所述载体材料可以进一步存在或构成上述装置的单元，例如壁结构、管件或接头等。
[0049]本文使用的术语“纳米结构”是指纳米尺度的三维结构，例如在每个方向都具有约0.5nm至约lOOnm的尺寸，该三维结构存在于所述装置内或所述装置上面，或者构成所述装置的一个或多个区，例如反应区或检测区。在具体实施方案中，纳米结构可以在一个或两个方向上具有0.5nm至约lOOnm的尺寸，并且在第三方向上具有微米或毫米范围的尺寸，例如约1 μ m至约lmm、10mm、50mm或更多毫米。该结构可以包括任意适合的三维形状。它可以是线状、有角度的形状或弯曲形状、曲线形状、圆形或它们的组合或混合形状。该结构可以优选地构成线状或弯曲形状的长条或壁。该结构可以进一步构成扁平层的裂缝或开口。在进一步的实施方案中，该结构可以包括一个或多个圆形、椭圆形或矩形的开口、间隙或凹处(pocket)。在进一步的实施方案中，该结构可以平行于层或载体，或者可以在一个、两个或三个方向或轴线上相对于层或载体倾斜。该纳米结构可以以周期性方式进行设置，例如包括一个、两个或三个方向或轴线上的重复单元。替代地，该纳米结构可以以非周期性或准周期性的方式设置，例如包括具有增加或减少尺寸或距离的重复。在进一步的实施方案中，该纳米结构可以在载体或底层(ground layer)上以单一层设置，或者该纳米结构可以以多层形式设置。多个层可以包括具有偏移或移位的相同纳米结构的层。在替代实施方案中，多个层可以包括具有基本上不同的纳米结构的层。
[0050]本文使用的术语“导电材料”是指含有可移动电荷的材料。本发明设想的这种材料的实例为铜(Cu)、金(Au)、银(Ag)、铬(Cr)、钼(Pt)、镍(Ni)、钯(Pd)和铝(A1)。优选地所述纳米结构由铝(A1)组成，包含铝(A1)，或基本包含铝(A1)。
[0051 ] 导电材料的纳米结构可以由阻挡涂层覆盖。术语“阻挡涂层”是指涂层或表面层，其覆盖装置上或装置内的纳米结构或多个纳米结构，例如装置上存在的所有纳米结构或多个纳米结构由阻挡涂层覆盖。装置内或装置上的纳米结构或多个纳米结构可以被完全覆盖或基本完全覆盖。优选地，该阻挡涂层在纳米结构的所有可触及部分上进行同样地涂覆。在具体实施方案中，该涂层可以基本上同样地涂覆(spread)，或者该涂层在纳米结构的所有部分上和/或装置上或装置内存在的所有纳米结构上可以不完全同样地涂覆。例如，位于装置末端的纳米结构可以涂覆更少或更多的阻挡涂层。此外，纳米结构的某些段可以涂覆比其他段少的阻挡涂层，纳米结构的某些段可以涂覆比其他段多的阻挡涂层。例如，纳米结构的突出段可以覆盖比凹陷段多的阻挡涂层。在进一步的具体实施方案中，所述装置可以包括完全没有阻挡涂层的段。这些段可以预先确定或特别设计。可以通过用于提供所述涂层的方法来确定和/或调整纳米结构的覆盖以及所述覆盖的均匀性。在进一步的实施方案中，阻挡涂层可以包括单一均匀层。在其他实施方案中，阻挡涂层可以由多个层组成。这些层可以相同、基本相同或不同。不同的层可以包含例如不同的材料，可以具有不同的物理和/或化学性质，可以具有不同的厚度，和/或可以已经通过不同的方法或沉积过程等提供。多个层可以进一步包括层组合的重复，例如层1加层2的重复，或者层1加层2加层3的重复。例如，这些层组合可以存在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次。
[0052]阻挡涂层可以包含适合的介电材料，基本包含适合的介电材料，或者由适合的介电材料组成。优选地，阻挡涂层包含可以通过适合的方法施加到纳米结构的介电材料。更优选地，阻挡涂层可以包含通过原子层沉积(ALD)施加的介电材料，基本包含通过原子层沉积(ALD)施加的介电材料，或由通过原子层沉积(ALD)施加的介电材料组成。阻挡涂层材料的实例包括Ti氧化物、Zr氧化物、Hf氧化物、Nb氧化物、Ta氧化物、Mo氧化物、Sc氧化物、Y氧化物、Ge氧化物、La氧化物、Ce氧化物、Pr氧化物、Nd氧化物、Sm氧化物、Eu氧化物、Gd氧化物、Dy氧化物、Ho氧化物、Er氧化物、Tm氧化物、Yb氧化物、Lu氧化物、Sr氧化物、A1氧化物、B氧化物、Ba氧化物、Bi氧化物和Mg氧化物或它们的任意组合。优选的氧化物包括 A1203、Ti02、Zr02、Hf02、Ta205、Nb205、Sc203、Y203、Mg0、B203, Ge02、La203、Ce02、PrOx、Nd203、Sm203、EuOx、Gd203、Dy203、Ho203、Er203、Tm203、Yb203、Lu203、SrTi03、BaTi03、PbTi03、PbZr03、BixTiy0、SrTa206、SrBi2Ta209、YSc03、LaA103、NdA103、GdSc03、LaSc03、LaLu03、Er3Ga5013 或它们的任意组合。在本发明进一步的具体实施方案中，阻挡涂层材料可以包含ln203、In203:Sn、In203:F、ln203:Zr> Sn02、Sn02: Sb、ZnO、ZnO:Al、ZnO:B、ZnO:Ga、Ru02、Rh02、Ir02> Ga203、V205、W03、W203、N1、FeOx、CrOx、Co0x、MnOx、LaCo03、LaNi03、LaMn03、LahCaxMn03，基本包含这些物质，或由这些物质组成。在进一步的实施方案中，阻挡涂层可以包含适合的氮化物，基本包含适合的氮化物，或由适合的氮化物组成。适合的氮化物的实例为8队41队6&队111队了、Cu3N、Zr3N4、Hf3N4、T1-Al-N、TaN、NbN、MoN、WNX、和 WNxCy。本发明进一步设想了上述氧化物和氮化物的任意组合。在一个特别优选的实施方案中该，阻挡涂层材料可以包含Hf氧化物更优选为Hf02，基本包含Hf氧化物更优选为Hf02，或由Hf氧化物更优选为Hf02组成。
[0053]阻挡涂层可以具有至少约lnm的厚度。例如，阻挡涂层的厚度可以在约lnm至约20nm的范围，更优选为约lnm至约12nm的范围，更优选为约lnm至约10nm的范围。在本发明的具体实施方案中，阻挡涂层的厚度可以是约lnm、l.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、
11.5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm、14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm或更大，或者所示数值之间的任意数值。可以根据阻挡涂层材料、装置的预期用途、导电材料的性质以及其他本领域技术人员公知的适合因素对阻挡涂层的厚度进行调节。在某些情况下，阻挡涂层可以在包含导电材料的装置的特定部分(sector)中具有不同的厚度。例如，所述装置一侧可以包含厚度约为10nm的阻挡涂层并且另一侧可以包含厚度约2nm的阻挡涂层，反之亦然。在进一步的实施方案中，所述装置还可以包含平行于该装置至少一个方向或轴线的厚度梯度(由低到高或由高到低)。该厚度差还可以遵循纳米结构的形状、存在和密度。在其他实施方案中，上面示出的阻挡层(barrier)厚度在包含导电材料的所有部分中可以相等或基本相等。在本发明特别优选的实施方案中，阻挡涂层的厚度为约2nm或为2nm。
[0054]阻挡涂层进一步通过原子层沉积(ALD)进行沉积。“原子层沉积”方法是基于顺序使用气相化学过程的薄膜沉积技术。该过程通常是自限的，即在每个反应周期沉积的膜材料的量是恒定的，并且连续的表面化学在本文上述的导电材料的纳米结构上沉积了本文定义的阻挡涂层材料的共形薄膜。例如，ALD过程可以包括以下可以重复多次的步骤:(a)暴露第一前体，(b)对反应室抽真空以除去未反应的前体以及气态反应副产物，(c)暴露第二前体或对活性表面进行处理以及(d)对反应室抽真空。在每个过程的循环期间，可以向纳米结构添加一定量的阻挡涂层材料。可以视需要时常地重复反应周期以达到期望的厚度，例如本文上述的厚度。进一步详情以及应用模式对技术人员是公知的并且可以从适合的文献来源(例如Liu et al., 2005, Journal of The ElectrochemicalSociety, 152(3), G213-G219)中得到。在优选的实施方案中，ALD过程导致了根据本发明的纳米结构或多个纳米结构的保形的并且厚度基本均匀的涂层。
[0055]在本发明的特别优选实施方案中，所述装置包括本文上面定义的纳米结构，该纳米结构包含铝，基本包含铝或由铝组成。在本发明进一步特别优选的实施方案中，所述装置包括由厚度为至少lnm的Hf氧化物优选Hf02覆盖的纳米结构，该Hf氧化物已经通过原子层沉积进行沉积。在本发明另一个特别优选的实施方案中，所述装置包括本文上面定义的纳米结构，该纳米结构包含铝，基本包含铝或由铝组成，并且所述纳米结构由厚度为至少lnm的Hf氧化物优选Hf02覆盖,该Hf氧化物已经通过原子层沉积进行沉积。
[0056]在优选的实施方案中，本文上面定义的装置适合生物测定。术语“适合生物测定”的意思是可以在所述装置中或者使用所述装置进行生物测定以便可以获得典型或期望的测定结果。这种适合性包括在诸如含水环境的生物测定环境中完全地并且成功地利用涂覆纳米结构的可能性，所述含水环境包含缓冲化学物质、盐、离子、清洁剂、生物材料、细胞、细胞碎片、核苷酸、糖、肽、蛋白质等。在进一步的具体实施方案中，该适合性包括涂覆的纳米结构对于诸如细胞或亚细胞片段等生物实体的非毒性。在进一步的具体实施方案中，所述适合性包括对化学或生物实体，例如对酶、蛋白质、肽、核酸(例如RNA或DNA)、细胞、诸如细胞器等亚细胞片段等的非抑制性或非降解作用。
[0057]在进一步优选的实施方案中，本文上面定义的涂覆的纳米结构或多个纳米结构对生物测定环境例如含水环境的降解具有抗性。特别地，涂覆的纳米结构可以对包含缓冲化学物质、盐、离子、清洁剂、生物材料、细胞、细胞碎片、核苷酸、糖、肽、蛋白质等的含水环境具有抗性。在进一步的实施方案中，本文上面定义的涂覆的纳米结构或多个纳米结构对液体离子、盐和/或清洁剂溶液具有抗性。在特别优选的实施方案中，本文上面定义的涂覆的纳米结构或多个纳米结构对缓冲溶液具有抗性。缓冲溶液(本文上面定义的纳米结构或多个纳米结构对该缓冲溶液具有抗性)的实例包括柠檬酸钠缓冲溶液，比如lx、5x、10x SSC缓冲溶液等，或者包含SDS的缓冲溶液，例如0.1% SDS、0.5% SDS。本文使用的术语“耐降解”的意思是纳米结构的阻挡涂层保护纳米结构(例如铝金属)免受周围介质中化学实体的化学攻击或化学反应或者免受例如缓冲成分、盐或离子等的相应环境的影响。该保护可以是永久性保护或过渡保护。本文使用的“过渡保护”是指在与本文上述的环境或介质接触约10-500小时的时间段内保护免受降解。例如，过渡保护可以是保护10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时、24小时、25小时、30小时、40小时、50小时、70小时、100小时、150小时、200小时、250小时、300小时、400小时、500小时或多于500小时或所示时间段之间的任意值。该保护可以取决于进行的生物测定、使用的盐、离子、清洁剂等的量、测定期间应用的温度以及技术人员公知的其他因素，这些因素导致上面所示的保护时段的减少或延长。
[0058]在本发明的进一步实施方案中，由本文上面定义的阻挡涂层覆盖的纳米结构包含允许与次级分子进行化学偶联的化学官能团。本文使用的术语“允许化学偶联的化学官能团”是指所述阻挡涂层外层中可接近或存在的任意实体或残基，其能够和次级分子反应。这种实体或残基的实例为0H-基。其他实例为有机官能团，比如醛、伯胺、仲胺、羧基或环氧化物。这些实体或者可以已经存在于阻挡涂层中，例如0H-基，或者沉积过程之后可以和阻挡涂层附着，优选间接地和阻挡涂层附着，例如醛、伯胺、仲胺、羧基或环氧化物。用于化学偶联的适合方法对技术人员是公知的，并且可以从适合的文献来源(例如Mittal等人，Silanes and other coupling agents,第 2 卷至第 5 卷，2001-2009, Brill Academic Pub)中得到。在本发明特别优选的实施方案中，化学偶联可以通过与双官能有机硅烷的反应而引发。适合的有机硅烷的实例包括带有反应性基团(例如甲氧基官能团、乙氧基官能团或C1官能团)的有机硅烷。这些双官能有机硅烷优选地可以与已经存在于阻挡涂层表面的化学基团反应，特别是与0H-基反应。此外，所述双官能有机硅烷可以包含一个或多个次级有机官能团。这种次级官能团的实例为醛、伯胺、仲胺、羧基或环氧化物。因此，这些次级官能团可以允许与次级分子例如生物分子偶联。在本发明的特别实施方案中，适合的双官能有机硅烷可以是包含甲氧基官能团和醛官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和伯胺官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和仲胺官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和羧基官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和醛官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和伯胺官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和仲胺官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和羧基官能团的硅烷、包含C1官能团和醛官能团的硅烷、包含C1官能团和伯胺官能团的硅烷、包含C1官能团和仲胺官能团的硅烷、包含C1官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含C1官能团和羧基官能团的硅烷。本文上面定义的装置可以包括涂覆的纳米结构，该涂覆的纳米结构在特定段或特定位置包含这种化学官能团。例如，在纳米结构的最顶端位置或低位置可以显示出这种化学官能团。此外，该化学官能团可以按一定的规律性，例如每2、3、4、5、6、7、8、9、1011111或更多11111进行提供，或者在每个或每隔一个等壁结构或开口等上面进行提供。此外，纳米结构可以仅在装置的中心部分、或仅在矩形设置的一个或多个角落、或在装置的中心圆或正方形等处配备有这些化学官能团。
[0059]在特别的实施方案中，允许化学偶联的化学官能团可以用于生物分子的偶联。这种生物分子的实例为抗体、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白质(例如外源凝集素)、酶(例如DNA聚合酶或RNA聚合酶)、肽或者氨基酸。此外，诸如小分子或任意类型的结合分子(例如有机结合分子或蛋白质结合分子)等有机分子可以与根据本发明的装置进行偶联。特别优选的是抗体或抗体片段或衍生物的偶联。本文使用的术语“抗体”是指免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即包含抗原结合位点的分子，该抗原结合位点和抗原免疫特异性地结合。本发明的免疫球蛋白分子可以是免疫球蛋白分子的任意类型(例如 IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、类(例如 IgGl、IgG2、IgG3、lgG4、IgAl 和IgA2)或亚类。抗体可以是多克隆抗体、单克隆抗体、多特异性抗体、人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体，单链抗体，Fab片段,Fab’片段，由Fab表达库产生的片段,F (ab’)2,Fv, 二硫化物连接的Fv，微型抗体，双价抗体，scFv, sc (Fv) 2，整个免疫球蛋白分子，结合域免疫球蛋白融合蛋白，骆驼源化抗体，含有VHH的抗体或抗独特型(抗Id)抗体。抗体可以来源于任何动物，优选为人类抗体、鼠科动物(例如大鼠和小鼠)抗体、驴抗体、猴抗体、兔抗体、山羊抗体、豚鼠抗体、骆驼抗体、马抗体或鸡抗体。抗体进一步可以是单特异性、双特异性、三特异性或多重特异性。还特别优选的是寡聚单链DNA(例如长度为约20至60个核苷酸的DNA)的结合。可以根据寡聚核酸与待检测核酸的互补性选择寡聚核酸。其他实例包括聚T寡聚物，允许检测包含多聚腺苷酸片段(polyA stretches)的mRNA或cDNA种类。
[0060]上述生物分子可以通过任意适合的反应方案连接到所述偶联实体。例如，上述双官能有机硅烷可以偶联到DNA分子，例如聚T寡核苷酸。典型的沉积技术包括在该表面上喷墨印刷所述寡核苷酸。随后，例如通过施加UV辐射，可以固定生物分子，结果产生交联反应。用于本发明设想的生物分子的其他适合的偶联或固定方法为羧基与胺偶联(例如EDC或EDC-HHS偶联)、胺反应性偶联(例如基于NHS酯或亚氨酸酯的偶联)、巯基反应性偶联(例如基于马来酰亚胺、卤乙酰或吡啶基二硫化物的偶联)、羰基反应性偶联(例如基于肼或烧氧基胺的偶联)、基于芳基叠氮化物或双吖丙唳的光反应性偶联或基于Staudinger试剂对的化学敏感连接(chemosensitive ligat1n)。在进一步特定的实施方案中，还可以通过原位合成方法(例如Affymetrix在市场上推广的合成方法)提供核酸分子。
[0061]在进一步任选的实施方案中，将本文上面定义的纳米结构，特别是通过本文所述的双官能有机硅烷活化的纳米结构，和本文所述的生物分子进行偶联。因此，本发明特别设想了包含允许化学偶联的化学官能团的装置，以及包含本文所述的因此偶联的生物分子的装置和纳米结构，例如包含一种或多种偶联的抗体、一种或多种偶联的核酸分子、一种或多种偶联的蛋白质或酶等的装置。可以以基本相同的形式提供诸如抗体等偶联的生物分子，例如只包含一个抗体、只包含一种抗体类型或者包含只与一个抗原或一个表位结合的抗体。在进一步的实施方案中，可以将不同的生物分子同时与一个装置或装置的一个区域或包括所述装置的系统的一个或多个由阻挡涂层覆盖的纳米结构偶联，例如两种或更多种不同的抗体、聚合酶(例如DNA聚合酶)、两种或更多种不同的聚合酶(例如DNA聚合酶)、两种或更多种不同的抗体类型、两种或更多种与不同抗原或表位结合的抗体、或者核酸和蛋白质或核酸和抗体的混合物等。
[0062]在特别优选的实施方案中，所述纳米结构为纳米光子结构并且该装置允许在所述纳米光子结构的开口中通过产生倏逝场进行表面特异性的检测。本文使用的术语“纳米光子结构”是指能够控制光或辐射流并且可以将光或辐射流定位或限制在体积内的结构。本文使用的术语“允许在所述纳米光子结构的开口中通过产生倏逝场进行表面特异性的检测”意思是该纳米光子结构是允许倏逝场成像并因此允许对分子的分子吸附到表面进行检测的结构，其中吸附分子导致了局部折射率的变化并因此修改了倏逝波的谐振条件。为了能够传递这种作用，纳米结构的开口必须适应特定的参数。在典型的实施方案中，限定开口的纳米结构可以具有第一最小面内开口尺寸，该尺寸小于衍射限，其中衍射限(Wmin)由周围介质(例如包含目标化合物的介质)限定，根据
[0063]fffflin= λ/(2*η 介质)
[0064]其中λ为真空下波长，为纳米结构前面的环境介质的折射率，可以计算衍射限。波长通常可以在400-800nm的可见光范围内变化，该可见光范围对应于水中或水溶液中约150-300nm的最小开口。因此，本文上面定义的纳米光子结构可以限定平行于本文上面定义的装置上的导电材料结构的第一以及第二面内矢量。根据本发明的具体实施方案，相应获得的开口为:
[0065](1)第一种类型的开口，其具有低于衍射限的第一面内尺寸以及高于衍射限的第二面内尺寸，其中透射平面由第一面内矢量以及第三矢量构成，该第三矢量相对于第一和第二面内矢量垂直。在该结构中，R型偏振入射光可以基本上被限定开口的结构反射并且可以在该开口中产生倏逝�。肦型偏振入射光为具有和透射平面正交的电场的光。在由第一种类型的开口构成的限定开口的结构上入射的T型偏振光可以基本上由限定开口的结构透射并且可以在该开口内产生传播�。肨型偏振光为具有平行于一个或多个开口的透射平面的电场的光。
[0066](2)第二种类型的开口包括具有两个低于衍射限的面内尺寸的开口，该衍射限不允许定义透射平面。任意偏振(例如线偏振、圆偏振、椭圆偏振、随机偏振)的入射光可以基本上被限定开口的结构反射并且可以在该开口内产生倏逝场。
[0067]在特定的实施方案中，允许在根据本发明的纳米光子结构的开口中通过产生倏逝场进行表面特异性的检测的装置可以包括以下组件:
[0068](1)具有结合表面的载体,可以在该结合表面收集目标化合物。在特定的实施方案中，所述装置还可以限定没有结合表面的检测体积。术语“结合表面”是指载体表面的特定部分。替代地，目标化合物还可以与该装置的不同段结合。因此目标化合物可以到达结合表面以在结合表面进行收集(通常收集时的浓度由与目标成分相关的参数、与目标成分和结合表面之间相互作用相关的参数、与目标成分迁移率相关的参数等确定)。在优选的实施方案中，载体可以由玻璃或透明材料制成。载体进一步可以是渗透性的并且为本文上面定义的限定开口的结构提供承载功能。载体于是可以实现棱镜功能，因此利于产生倏逝场。替代地，可以存在允许通过适合的物镜或透镜系统以及平行输入光束来产生倏逝场的载体结构。在进一步的实施方案中，可以以实现光波导的形式提供载体结构，该光波导包括透明基底和透明芯层。
[0069](2)光源，用于发出“入射光束”，即辐射束，进入所述载体，以使该光束至少在该载体结合表面的研究区被反射。光源例如可以是激光器或发光二极管(LED)，任选地设置有一些光学器件，用于整形并且引导入射光束。“研究区”可以是结合表面的子区或者包括整个结合表面；研究区通常会有基本圆形的斑点形状，该斑点由入射光束照射。
[0070](3)检测器，用于响应于光源发出的入射辐射，检测存在于检测体积中的目标化合物的辐射。术语“目标化合物的辐射”包括可检测到的用于检测目标化合物的存在的任意辐射。例如，该辐射可以是散射型、反射型或发光型。检测器可以包括任意适合的传感器或多个传感器(例如光电二极管、光电阻器、光电池或光电倍增管)，通过该传感器可以检测给定光谱的光。本文使用的术语“光”或“辐射”涉及所有类型的电磁辐射，特别是可见电磁辐射以及不可见电磁辐射，取决于具体情况。
[0071](4)靠近结合表面定位有包括本文上面定义的一个或多个纳米光子结构的光学元件或光学区域。该纳米光子结构可以响应于在结合表面入射的辐射在检测体积中产生倏逝�。眉觳馓寤山岷媳砻嫦薅ú⑶蚁蛟独虢岷媳砻娴姆较蜓由焖ゼ醭ざ冉肜缪臼�。该光学元件或光学区域优选如此设置以使倏逝场基本不会在所述光学区域的后面传播，即，限定开口的结构的面外尺寸可以基本上大于Ι/e衰减长度。
[0072]该装置进一步可以包括例如用于散射光或反射激发光的光学过滤系统或者聚焦透镜，其可被致动用于扫描表面并用于适应聚焦。此外，所述装置可以连接到图像检测以及计算机化数据存储系统等。
[0073]本文使用的术语给定介质中的“倏逝辐射”是指具有大于给定介质波数(即真空波数乘以介质的折射率)的空间频率的非传播波。倏逝辐射的实例为全内反射产生的倏逝波或子衍射受限开口处入射产生的倏逝波。特别地，倏逝波场通常以约10-500nm的Ι/e衰减长度衰减，取决于照明光。
[0074]本文使用的术语“目标化合物”是指可以借助于根据本发明的装置或根据本发明方法的装置进行检测或测量的任意化合物。目标化合物可以是化学实体，例如诸如小分子、离子等的有机或无机化合物，或者生物分子，或者生物或生物化学实体。这种生物分子的实例包括核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子、核苷酸、蛋白质、肽、氨基酸、糖、脂质。在特定的实施方案中，目标化合物还可以是细胞、细胞片段、亚细胞单元、膜或膜部分。目标化合物可以在适合的样本中提供，例如缓冲溶液、具有特定pH、特定离子浓度等的水溶液。这些样本溶液可以适应于所包括的目标化合物，并且可以包含额外的元素，比如RNA酶抑制剂、蛋白酶抑制剂等。
[0075]在本发明进一步的典型实施方案中，可以使用根据本发明的装置来为分析或测量过程准备目标化合物。该准备通常包括用适合的标记物对目标化合物进行标记。原则上，可以使用任何能和检测分子共轭的标记物通过本领域技术人员公知的适合技术或方法来完成标记。这种标记物可以是荧光的、发色、电致发光或化学发光标记物。标记物的实例包括诸如荧光素、若丹明、藻红蛋白、或荧光胺等荧光染料，诸如视紫红质等发色染料，诸如鲁米那或咪唑等化学发光化合物，以及诸如萤光素、萤光素酶、绿色荧光蛋白、黄色荧光蛋白和它们的衍生物等生物发光蛋白。荧光标记物的其他实例为6-FAM、HEX、TET、ROX、Cy3、Cy5、Cy7、德克萨斯红、Alexa或Atto染料。在本发明的进一步实施方案中,可以使用次级标记物，例如用于检测杂交。这种次级标记物可以包括嵌入剂，例如单嵌入或双嵌入染料、花青嵌入染料、突光嵌入染料或苯并噻吨(benzoth1xanthene)染料或杂交时发突光的分子信标，例如包含荧光团和淬灭剂。适合的猝灭标记物的实例为TAMRA、Dabcyl、黑洞猝灭剂(BHQ)、BHQ-1 或 BHQ-2。
[0076]在本发明的另一个实施方案中，可以将目标化合物连接到量子点或量子点剂。
[0077]其他多种有用的荧光剂和发色团是本领域技术人员公知的并且可以从适合的文献来源中得到。
[0078]在进一步特别优选的实施方案中，由阻挡涂层覆盖的所述纳米光子结构形成、构成、包括、或者形成部分的线栅、多条线、多条纤维、一个网或多个网或者它们的组合。本文使用的术语“线栅”涉及金属线，该金属线在某些实施方案中放置在垂直于入射光束的平面内。在其他实施方案中，线栅的一个轴线可以垂直于光束，比如聚焦光束。在进一步的实施方案中，光束进一步可以相对于线栅线的轴线倾斜入射。例如，线栅可以包括涂覆的导电材料长条、壁、线或格栅，该涂覆的导电材料提供倏逝辐射。该线栅的开口优选特征尺寸低于光的光学分辨率。本文使用的术语“特征尺寸”是指本文上面定义的最小面内开口的衍射限胃_。此外，在上述线栅结构的基础上基本上可以提供诸如纤维或网等替代形式。例如，网可以在两个或更多个层的设置中将一个以上的线栅结合起来。纤维可以以周期性、非周期性或准周期性结构提供。只要可以产生根据上述原理的倏逝�。渌瓜罄绶嵌猿乒瓜蟮纫彩强梢缘�。在具体实施方案中，本文所述的长条或纤维优选可以约为50-2000nm厚度，更优选约为50-150nm。在进一步的实施方案中，相邻长条或纤维之间的间隔可以约为25-100nm。在优选的实施方案中，在线或纤维之间可以获得约为10_50nm的倏逝衰减长度。在相应的实施方案中，可以选择或适应长条或纤维尺寸以获得25-75nm范围内的倏逝衰减长度。进一步细节对于本领域技术人员来说是公知的。
[0079]在特别优选的实施方案中，根据本发明的装置包括纳米尺度的开口，该开口的尺寸在至少一个维度上小于光的光学分辨率。例如，装置可以具有纳米尺度的开口，该开口的第一面内尺寸低于入射辐射的衍射限并且第二面内尺寸高于入射辐射的衍射限。这些尺寸之一可以是基本矩形的结构的X轴或y轴。在优选的实施方案中，所述至少一个尺寸可以是250nm或更�。叛∥�50nm或更小。
[0080]本发明进一步涉及装置，其中本文上面定义的所述纳米结构或多个所述纳米结构形成、构成、包括、或者形成部分的电极。该纳米结构电极可以通过信号通路或导电偶联连接到下游的元件，例如一个或多个电压源、一个或多个开关，这些元件优选作为晶体管来实现，例如CMOS开关晶体管或控制电路。该装置进一步可以配备有读出单元或电子单元、计算机单元。根据本发明的装置可以包括单一纳米结构电极或者一个以上的纳米结构电极，例如 2 个、10 个、100 个、1000 个、10000 个、100000 个、1000000 个、10000000 个、100000000个或个数为这些数值之间的任意数值或超过100000000个电极。在存在多个纳米结构电极的情况下，这些电极可以以阵列的形式提供。阵列可以是矩形、六角形、圆形或椭圆形、或者可以形成为长条或三角形等。阵列进一步可以包含额外的阻挡材料以将单一的纳米结构电极分离。根据本发明的纳米结构电极进行工作以使本文上面定义的阻挡涂层(例如T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，优选Hf氧化物)作为介电层设置在该电极的表面上。
[0081]根据本发明的具体实施方案，所述电极涂层的优选厚度至少为约lnm。电极的阻挡涂层厚度范围可以是例如约lnm至约20nm，更优选为约lnm至约12nm，更优选为约lnm至约10nm。在本发明的具体实施方案中，阻挡涂层的厚度可以为约lnm、1.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、lL 5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm、14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm 或更大，或者所示数值之间的任意数值。可以取决于阻挡涂层材料、电极的预期用途、导电材料的性质以及其他本领域技术人员公知的适合因素对阻挡涂层的厚度进行调节。在某些情况下，阻挡涂层可以具有在包含导电材料的装置的特定部分中不同的厚度。在进一步的实施方案中，根据本发明的电极的厚度可以约为 10nm 至约 lOOOnrn,例如约 20nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、lOOOnrn或以上数值之间的任意数值的厚度。此外，还设想了lOOOnrn以上的电极厚度。
[0082]在具体实施方案中，包括纳米结构电极的装置可以由本文所述的线栅、长条或纤维制成，例如50-2000nm粗(thick)的长条和纤维,更优选的是尺寸约为50_150nm的长条和纤维。在其他实施方案中，长条和纤维可以是10-50nm粗。在进一步的实施方案中，相邻长条或纤维之间的间距可以约为25-100nm。在具体的相应实施方案中，可以选择或适应长条或纤维尺寸以获得25-75nm范围的倏逝衰减长度。在进一步具体的实施方案中，包括纳米结构的电极的装置可以具有如同为本文上面或下面的纳米光子装置定义的设置、配置、尺寸和/或形式。
[0083]本质上，由所述介电层覆盖的电极或多个电极因此形成电容的一部分，其相反侧由周围介质的体积构成。因此，所述装置允许测量所述纳米结构电极或多个纳米结构电极周围的介质的介电性能。本文使用的术语“测量介电性能”是指检测带电实体，例如带电分子或离子，或者检测带电实体产生的电场。例如，可以通过向纳米结构电极施加电场(例如交变电场)来实施该测量，因此响应于带电实体的存在，允许检测幅值或频率变化。优选地，可以基于ISFET、介电谱或阻抗谱的原理实施该测量。进一步细节对于技术人员来说是公知的并且可以从适合的文献来源(例如Kremer等人，Broadband DielectricSpectroscopy, Springer, 2002)得到。
[0084]在本发明的具体实施方案中，所述纳米结构电极或多个纳米结构电极可以通过例如本文所述的偶联化学与生物分子偶联。这种生物分子的实例为抗体、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白质、酶、肽或氨基酸。优选本文上述的与抗体偶联或与核酸偶联。例如，单链DNA寡聚捕获探针可以与所述纳米结构电极偶联，因此在互补核酸杂交时允许检测电场变化。同样地，可以使用诸如本文上述的抗体或抗体变体等结合蛋白通过检测电场变化来检测与结合蛋白配体间的相互作用。在本发明的进一步实施方案中，聚合酶或多种聚合酶，例如DNA聚合酶或RNA聚合酶，可以与一个或多个纳米结构电极偶联。在另一个实施方案中，核酸分子和诸如聚合酶等酶可以与同一纳米结构电极或邻近的纳米结构电极偶联，因此允许酶(例如聚合酶)和核酸之间相互作用。由于阻挡涂层对缓冲成分或离子等具有抗性，高效的电化学检测成为可能。在具体实施方案中，纳米结构电极可以形成空腔、孔或小坑，其允许进行生物测定，例如酶与核酸之间的相互作用、离子浓度变化检测等。因此，装置可以包括数个这种空腔、孔或小坑，例如10个、100个、1000个、10000个或100000个、1000000个、10000000个、100000000个或这些数值之间的任意数值的个数或者大于100000000个。在进一步的具体实施方案中，这种空腔、孔或小坑可以构成本文上面定义的纳米光子结构，允许产生倏逝场并且响应于本文所述的入射辐射检测由所述空腔、孔或小坑中存在的目标化合物相应地发出的辐射。在本发明的具体实施方案中，根据本发明的上面定义的所述纳米结构电极或多个纳米结构电极或者所述空腔、孔或小坑与珠子或颗粒或其他外部结构元件没有关联或连接或没有配备珠子或颗粒或其他外部结构元件，该珠子或颗粒或其他外部结构元件尺寸约为200nm或更大，特别地尺寸为0.2μπι、0.3μπκ0.7 μ m、1 μ m、1.05 μ m、2.5 μ m或5.9 μ m，例如包含一种或多种生物分子或目标化合物(比如核酸、DNA、RNA或诸如聚合酶等酶)的珠子。
[0085]在进一步实施方案中，根据本发明的装置可以包括上面定义的纳米结构电极或多个纳米结构电极以及一个或多个上面定义的由阻挡涂层覆盖的纳米光子结构。例如，所述装置可以包括纳米电极和纳米光子结构的集成体，允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测并且允许介电传感。该装置还可以包括受限段的纳米电极和纳米光子结构这两种元件，其可以不重叠或部分重叠。在另一个设想的实施方案中，根据本发明的装置可以包括纳米结构电极或多个纳米结构电极，其同时作为由上面定义的阻挡涂层覆盖的纳米光子结构进行工作或者就是由上面定义的阻挡涂层覆盖的纳米光子结构。
[0086]在本发明特别优选的实施方案中，本文上面定义的装置是测序装置、荧光检测器、用于检测核酸的微阵列、用于检测蛋白质的微阵列。该装置进一步可以是离子传感器(1nosensorhpH传感器、用于小分子之间相互作用或结合相互作用的筛选装置。该装置可以如此使用，或者可以集成在系统中，例如一排类似装置、包括例如控制和读出单元的集成设置、自动化制备、存储或清洁设施、允许数据备份或允许例如通过因特网或内联网等远程访问该系统的连接单元。例如，测序装置可以在包括本文所述的纳米光子结构的装置的基础上实现，该纳米光子结构允许对互补结合(例如偶联的核酸)进行光学检测。替代地，测序装置可以在包括本文所述的纳米结构电极的装置的基础上实现，该纳米结构电极允许对互补结合(例如偶联的核酸)进行电学检测。在进一步替代的实施方案中，测序装置可以在包括本文所述的纳米光子结构并且包括本文所述的纳米结构电极的装置的基础上实现，允许对互补结合(例如偶联的核酸)进行电学检测以及对互补结合(例如偶联的核酸)进行光学检测。优选地，荧光检测器可以在包括本文所述的纳米光子结构的装置的基础上实现，该纳米光子结构允许对标记的分子(例如荧光标记的分子，比如本文定义的生物分子或目标化合物)与本文上述的产生倏逝辐射的装置表面的结合进行光学检测。因此，荧光装置可以配备有诸如激光器等适合的光源或辐射源，以及适合的检测单元。在具体实施方案中，例如，由于使用具有不同激发和发射波长的荧光标记，所述装置可以配备有一个以上光源和/或一个以上允许检测不同波长荧光的波长检测器。优选地，用于检测核酸的微阵列可以在包括本文所述的纳米光子结构的装置的基础上实现，该纳米光子结构允许对诸如核酸或核酸结合蛋白等标记目标化合物与多种偶联到本文定义的纳米结构的固定单链核酸分子中的互补核酸的结合进行光学检测。所述单链核酸分子可以是长度约为20个碱基至约60个碱基的寡聚DNA分子。多种固定核酸可以包含有机体不同基因的部分，例如有机体或有机体群体所有基因或所有外显子的全部、基本上全部或90 %、80 %、70 %、60 %、50 %、40 %、30 %、20 %、10 %、5 %或2 %的部分或片段。固定化核酸的选择进一步可以包括特定通路成员、群体特异性的基因、新陈代谢相关的基因、已知与某些疾病或易患某些疾病倾向相关的基因、含有SNP的基因组片段、转位子着陆位点(transposon landing site)等。优选地，用于检测蛋白质的微阵列可以在包括本文所述的纳米光子结构的装置的基础上实现，该纳米光子结构允许对标记目标化合物(比如蛋白质、肽、有机小分子、抗体或核酸)与多种偶联到本文定义的纳米结构的固定相互作用蛋白或蛋白片段中的相互作用蛋白或蛋白片段的结合进行光学检测。本发明还进一步设想了该装置的实现方式，例如作为用于分子诊断或临床诊断的传感器、作为定点照护诊断(point-of care diagnostics)传感器、作为先进生物分子诊断研究生物传感器。该装置进一步可以作为例如允许检测有毒化合物或污染指标的环境传感器或者检测有毒化合物或食品质量参数的食品质量传感器来实现。
[0087]在进一步的方面，本发明涉及在包括本文所述纳米光子结构的装置中检测本文上面定义的目标化合物的方法，该方法包括以下步骤:
[0088](a)发出具有波长的光束或辐射，该光束或辐射优选通过载体在所述装置入射；
[0089](b)响应于在所述装置入射的辐射，通过所述装置提供倏逝辐射；以及
[0090](c)响应于所述入射的辐射，检测存在于所述装置中的所述目标化合物发出的辐射。
[0091]在所述装置入射的具有波长的光束或辐射可以是由诸如激光器或LED等适合的光源发出。该光束或辐射的波长可以取决于纳米结构的开口、周围介质等而变化。典型地，可以施加范围是400-800nm的波长，例如约650nm的波长。优选地，待用载体可以是透明的，例如本文上面定义的玻璃或透明塑料单元。载体于是可以实现棱镜功能，因此利于产生倏逝场。替代地，可以通过使用适合的物镜或透镜系统以及平行输入光束来产生倏逝场。在进一步实施方案中，可以通过包括透明基底和透明芯层的光波导来产生倏逝场。光束或辐射随后产生例如荧光辐射形式的倏逝辐射。优选地，散射光可以通过使用特定过滤器进行阻挡。可以通过纳米结构图案化、纳米结构的开口、标记实体的种类(identity)和量、目标化合物的种类和量、光束的波长等来调节倏逝场的产生。例如，诸如标记物的量以及光束的波长等参数可以连续改变或取决于进行的测定而改变。在最后的步骤中，响应于入射辐射，对存在于该装置中的目标化合物发出的辐射进行检测。可以通过适合的检测器单元，例如像素化光检测器或CCD相机，进行该检测。可以进一步使用聚焦单元例如额外的透镜来辅助进行该检测。检测到的辐射随后转移到控制或分析单元或者数据存储单元，例如计算机图像检测和解译系统。
[0092]在另一个方面，本发明涉及在包括本文所述纳米结构电极的装置中检测本文上面定义的目标化合物的方法，该方法包括以下步骤:
[0093](a)向所述装置的纳米电极施加具有限定幅值和频率的交变电�。灰约�
[0094](b)响应于所述装置中目标化合物的存在和/或量，检测幅值和/或频率变化。
[0095]可以根据任意适合的构件通过例如使用本文上述的电压源施加电场。可以根据装置参数、纳米结构电极、待检测目标化合物、周围介质中电荷量等来限定电场的幅值和/或频率。典型地，可以使用约0.5至约10V(例如约1V、2V、3V、5V、7V等)的幅值和/或范围约为1MHz至约Ι-lOGHz (例如约10MHz、100MHz、1GHz、10GHz等)的频率。优选地，该幅值与频率是CMOS兼容的。该电场进一步以交变形式(即作为交流)施加，优选以正弦波形式或作为矩形脉冲施加。电池幅值或频率的任何变化随后可以通过适合的传感器或电场检测器例如天线及接收系统进行检测。检测到的电场变化随后可以转移到控制或分析单元或数据存储单元，例如分析、数据挖掘及解译系统。优选通过半导体元件(特别是CMOS元件或者CMOS元件与传感器的组合)、检测元件、分析元件或存储元件对电极进行控制。
[0096]在本发明进一步的方面，可以将装置或装置的部分或者包括本文上面定义的这些装置中的一种或多种的系统用于各种用途。具体地，可以将这种装置或这种装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统用于产生表面特异性的倏逝场。因此，通过使用适合的出射辐射，可以产生倏逝�。湓市硗ü勘昊衔锓⒊龅姆淅醇觳獗砻娼岷系乃瞿勘昊衔�(例如生物分子)，或检测装置表面上或附近的分子相互作用或目标化合物参与的反应的性能或结果。可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统进一步用于测量介质的介电性能或体积。特别地，可以在例如由于目标化合物等的存在或不存在将介质性能修改或改变的设置中进行该测量。可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统额外地用于检测目标化合物的存在或浓度。可以通过检测低于阈值的目标化合物的量来检测目标化合物的存在，该阈值是为本文定义的装置中相互作用位置的占用所定义的，例如占用所有可能的相互作用位置的约0.5%、0.1%或0.01%或更少。可以根据相互作用位置的已知数量或预定数量通过这些位置的占用或者通过将测量值与一个或优选两个目标化合物已知量或浓度的对照值或标定值进行比较来确定目标化合物的量或浓度。在具体实施方案中，本发明还设想了用于检测目标化合物的存在或浓度的相应方法。还可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统用于确定目标化合物的一级结构。本文使用的术语“一级结构”是指对目标化合物进行直接的化学或生物化学分析(基本上不包括复杂的图像确定方法)后可确定的结构。这种一级结构的实例为核酸的核苷酸序列或蛋白质的氨基酸序列。这些一级结构不包括更复杂的信息，比如三维构象等。根据本发明的装置可以通过本文所述的纳米结构电极和纳米光子结构的任意一种或者两者而用于这种确定过程。在具体实施方案中，本发明还设想了用于确定目标化合物的一级结构的相应方法。本发明特别设想了用于确定核酸序列的相应方法。可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统进一步用于确定目标化合物与对照值的偏差。这种用途包括例如确定目标化合物(例如DNA)的序列并且将该序列和例如由数据库得到的或在不同设置或并行装置中确定的对照序列进行比较。这种用途还可以是确定蛋白质集合中的蛋白质的存在和/或蛋白质的量并且将该结果和例如可由数据库得到的或在不同设置或并行装置中确定的关于所述蛋白质的量或存在的对照信息进行比较。在具体实施方案中，本发明还设想了用于确定目标化合物与对照值的偏差的方法，特别是用于确定相较于对照序列或野生型序列的核酸序列的方法。还可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统用于扩增目标化合物或目标化合物的互补部分。该扩增的实例为核酸扩增，特别是DNA或RNA的扩增。因此，DNA扩增可以基于聚合酶链反应(PCR)的原则。RNA扩增可以基于该基于核酸序列的扩增(NASBA)技术。在具体实施方案中，本发明还设想了用于扩增目标化合物或目标化合物互补部分的相应方法。还可以将装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统进一步用于监测目标化合物或目标化合物的互补部分的扩增。“监测”例如可以包括确定扩增产物的量、它们的浓度、扩增产物随时间的增加或减少等。典型地，这种扩增为核酸扩增，特别是DNA或RNA扩增。在具体实施方案中，本发明还设想了用于监测目标化合物或目标化合物的互补部分的扩增的相应方法。
[0097]基于根据本发明的装置的方法的进一步具体实例以及根据本发明的装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统的用途的进一步具体实例包括确定基因突变或mRNA表达、进行多重和/或定量聚合酶链反应(q-PCR)。进一步设想的用途包括根据本发明的装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统用于确定与疾病相关的基因或基因组信息的存在的用途或用于检测与某些疾病或易患疾病的倾向相关的基因或基因畸变的用途。其他用途包括检测SNPs、分析含有SNP的基因组部分等。还设想了根据本发明的装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统用于通过例如对目标实体进行结合研究来筛选小分子的用途。根据本发明的装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统可以进一步有利地用作用于分子诊断或临床诊断的传感器、定点照护诊断传感器或生物分子诊断研究生物传感器。根据本发明的装置或装置的一部分或者包括这些装置中的一种或多种的系统可以额外地用于检测有毒化合物或污染指标，或用作食品质量传感器，例如用于检测有毒化合物或用于确定一个或多个食品质量参数。
[0098]在进一步的方面，本发明涉及制造包括本文上面定义的纳米结构的装置的方法，该纳米结构允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测或允许介电传感。在优选的实施方案中，所述纳米结构由导电材料制成并且所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr 和 / 或W氧化物。在进一步的额外或替代实施方案中，所述装置适合生物测定。
[0099]优选地，所述方法包括在导电材料上沉积厚度至少约lnm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、MoSc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr 和 / 或 W 氧化物阻挡涂层。在某些实施方案中，该涂层的沉积厚度还可以约为lnm至约20nm，更优选的范围约为lnm至约12nm，更优选的范围约为lnm至约10nm。在本发明的具体实施方案中，阻挡涂层的厚度还可以约为 lnm、l.5nm、2nm、2.5nm、3nm、3.5nm、4nm、4.5nm、5nm、5.5nm、6nm、6.5nm、7nm、7.5nm、8nm、8.5nm、9nm、9.5nm、10nm、10.5nm、llnm、ll.5nm、12nm、12.5nm、13nm、13.5nm、14nm>14.5nm、15nm、15.5nm、16nm、16.5nm、17nm、17.5nm、18nm、18.5nm、19nm、19.5nm、20nm或更大或所示数值之间的任意数值。可以取决于阻挡涂层材料、装置的预期用途、导电材料的性质以及其他本领域技术人员公知的适合因素对阻挡涂层的厚度进一步调节。在某些情况下，阻挡涂层可以在包含导电材料的装置的特定部分中具有不同的厚度。
[0100]优选使用铝作为导电材料。特别优选使用Hf氧化物，例如Hf02，用来生成所述阻挡涂层。
[0101]可以通过任意适合的沉积技术进行该沉积。优选原子层沉积(ALD)。ALD的进一步细节和特点以及如何实施该沉积对于技术人员来说是公知的并且能够从例如Liu etal., 2005, Journal of The Electrochemical Society, 152 (3)，G213-G219 中得到。
[0102]在本发明的进一步实施方案中，本文上述装置的制造还包括添加一种或多种允许和生物分子化学偶联的化学官能团。这种化学偶联可以通过与双官能有机硅烷的反应而引发。合适的有机硅烷的实例包括具有反应性基团的有机硅烷，所述反应性基团例如甲氧基、乙氧基或C1官能图。这些双官能有机硅烷优选与已经存在于阻挡涂层表面上的化学基团特别是羟基基团进行反应。此外，所述双官能有机硅烷包含一种或多种次级有机官能团。这种次级官能团的实例为醛、伯胺、仲胺、羧基或环氧化物。因此，这些次级官能团可以允许与诸如生物分子的次级分子偶联。在本发明的具体实施方案中，所述化学官能团的添加因此包括添加双官能团分子，优选双官能有机硅烷。适合的双官能有机硅烷的优选实例为包含甲氧基、乙氧基或C1官能团的硅烷。适合的双官能有机硅烷的进一步优选实例为包含甲氧基官能团和醛官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和伯胺官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和仲胺官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含甲氧基官能团和羧基官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和醛官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和伯胺官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和仲胺官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含乙氧基官能团和羧基官能团的硅烷、包含C1官能团和醛官能团的硅烷、包含C1官能团和伯胺官能团的硅烷、包含C1官能团和仲胺官能团的硅烷、包含C1官能团和环氧化物官能团的硅烷、包含C1官能团和羧基官能团的硅烷。可以通过例如增加或减少导致添加这些化学官能团的反应的量来调整这些化学官能团出现的数目和频率。此外，在具体实施方案中，可以在装置中即表面上提供一种以上化学官能团类型。
[0103]在特别优选的实施方案中，本文所述的装置的制造还包括将一种或多种所述化学官能团与一种或多种生物分子进行偶联。待偶联生物分子的优选实例包括抗体、核酸或核苷酸(例如DNA分子或RNA分子)、蛋白质(例如外源凝集素)、酶、肽或者氨基酸。此外，可以偶联诸如小分子或任意类型的结合分子(例如有机结合分子或蛋白质结合分子)等有机分子。
[0104]可以根据任意适合的生产方案进行该制造，例如以自动化方式，例如通过机器人生产线。因此，生产出的装置可以进一步集成在更大的系统或检测包中。
[0105]本发明还设想了仅生产装置的一部分，例如包括本文定义的纳米结构的部分。本发明进一步设想对以前用过的装置进行回收利用或改装，例如更换或储存偶联的生物分子等、更换破碎的管子等和/或重新涂覆纳米结构。
[0106]提供以下实施例和附图以用于说明目的。因此应该理解这些实施例和附图不应被解释为限制。本领域技术人员显然能够设想出对本文中规定的原理的进一步修改。
[0107]实施例
[0108]实施例1-涂层降解
[0109]用以下方式对典型生物测定缓冲液中涂层材料的降解进行测试:将线栅涂覆5nm氮化硅，随后在室温下浸入具有0.1% SDS的5x SSC缓冲液中。在50分钟的时间段内测量倏逝场信号强度。如可以从图2的表中得到的一样，由于金属铝与缓冲液反应导致了铝损失，因此背景信号增加了。这导致增加了衰减长度，直到光通过纳米结构。约40分钟以后(如图2中箭头所示)开始降解。
[0110]实施例2-使用替代涂层材料进行实验
[0111]用以下方式对典型生物测定缓冲液中不同的涂层材料的降解进行测试:将B1grace腔、自制腔以及微流控腔中的招线栅涂覆5nm Si02、5nmSi3N4、5nm Si0N4+5nmSi02、10nm TiN以及5nm Si02，随后在室温下浸入具有0.1 % SDS的5x SSC缓冲液中。在长达4小时的时间段内测量倏逝场信号强度。如可以从图4中得到的一样，由于金属铝与缓冲液反应导致了铝损失，因此背景信号增加了。这导致增加了衰减长度，直到光通过纳米结构。在图4中示出了不同覆盖层降解的开始。发现B1grace腔中5nmSi02蚀刻的时间是45-60 分钟，B1grace 腔中 Si3N4 蚀刻的时间是 2.5-3 小时，B1grace 腔中 5nm Si0N4+5nmS1ji刻的时间是约3.5小时，B1grace腔中10nm TiN蚀刻的时间是约3.5小时，B1grace腔中5nm Si02蚀刻的时间是45-60分钟，自制腔中5nm Si02蚀刻的时间是约3.5小时，并且微流控腔中5nm Si02蚀刻的时间是在2.5小时以上。
[0112]实施例3-Hf0。凃层
[0113]使用Hf02作为涂层时，发现2nm是从线栅生物传感器获得最高信号以及最高信号/背景比的最优厚度。将两个不同探针喷墨印刷在具有不同厚度(即lnm、2nm、5nm和10nm)11?)2涂层的线栅上。为进行印刷，使用不同的缓冲液组合物(MQ缓冲液和PBS或磷酸盐缓冲液)。如可以从图5A和5B中得到的一样，测试条件下2nm的厚度提供了最优的结果，即最高信号和最高信号背景比。即使在具有0.1%SDS的5x SSC中浸溃几天以后，这些装置也没有显示出背景信号的增加。
【权利要求】
1.包括纳米结构的装置，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物,厚度至少为约Inm,其中通过原子层沉积(ALD)来沉积所述阻挡涂层。
2.根据权利要求1所述的装置，其中所述导电材料选自Cu、Au、Ag、Cr、Pt、N1、Pd以及Al和/或其中所述阻挡涂层包含Hf氧化物。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其中所述装置适合生物测定和/或其中由阻挡涂层覆盖的所述结构耐液体离子、盐和/或清洁剂溶液的降解，所述溶液例如为缓冲溶液。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的装置，其中由阻挡涂层覆盖的所述纳米结构包含允许与生物分子化学偶联的化学官能团，该化学官能团优选地来自于与双官能有机硅烷的反应，更优选为醛官能团、伯胺官能团、仲胺官能团、羧基官能团或环氧化物官能团，并且其中所述纳米结构任选地与生物分子偶联。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的装置，其中所述纳米结构为纳米光子结构，并且其中所述装置允许通过在所述纳米光子结构的开口中产生倏逝场而进行表面特异性的检测。
6.根据权利要求5所述的装置，其中由阻挡涂层覆盖的所述纳米光子结构形成、构成、包括、或者形成部分的线栅、多条线、多条纤维、一个网或多个网或者它们的组合，并且其中所述纳米光子结构具有低于光的光学分辨率的特征尺寸。
7.根据权利要求5或6所述的装置，其中所述装置包括纳米尺度的开口，该开口在至少一个方向上的尺寸小于光的光学分辨率。
8.根据权利要求1-4中任意一项所述的装置，其中所述纳米结构或多个所述纳米结构形成、构成、包括、或者形成部分的用于测量所述纳米结构或多个所述纳米结构周围的介质的介电性能的电极。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的装置，其中所述装置为测序装置、荧光检测器或用于检测核酸或蛋白质的微阵列。
10.检测权利要求5、6、7或9中任意一项定义的装置中的目标化合物的方法，其包括以下步骤: (a)发出具有波长的光束或辐射，该光束或辐射优选通过载体在所述装置入射； (b)响应于在所述装置入射的辐射，通过所述装置提供倏逝辐射；以及 (C)响应于所述入射的辐射，检测存在于所述装置中的所述目标化合物发出的辐射。
11.检测权利要求8或9中任意一项定义的装置中的目标化合物的方法，其包括以下步骤: (a)向所述装置的纳米电极施加具有限定幅值及频率的交变电场；以及 (b)响应于所述装置中目标化合物的存在和/或量来检测幅值和/或频率的变化。
12.根据权利要求1-8中任意一项定义的装置的用途，其用于(i)表面特异性地产生倏逝�。�(?)测量介质的介电性能，(iii)检测目标化合物的存在或浓度，(iv)确定目标化合物的一级结构，(v)确定目标化合物与对照值的偏差，(vi)扩增目标化合物或(Vii)监测目标化合物的扩增。
13.根据权利要求10或11所述的方法，或权利要求12所述的用途，其中所述目标化合物为分子，比如核酸分子，例如DNA分子、RNA分子、寡聚核酸分子或核苷酸、蛋白质、肽、氨基酸、糖、脂质或离子。
14.根据权利要求13所述的方法或用途，其包括核酸序列的确定、基因突变或mRNA表达的确定或者多重定量聚合酶链反应(q-PCR)。
15.制造包括纳米结构的装置的方法，该纳米结构允许通过产生倏逝场进行表面特异性的检测或允许介电传感，其中所述纳米结构由导电材料制成并且其中所述纳米结构由阻挡涂层覆盖，该阻挡涂层包含 T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物，所述装置适于生物测定； 该方法包括通过原子层沉积(ALD)在诸如铝的导电材料上沉积厚度至少为约Inm的T1、Zr、Hf、Nb、Ta、Mo、Sc、Y、Ge、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu、Sr、Al、B、Ba、Bi和/或Mg氧化物阻挡涂层。 任选地，该方法包括添加一种或多种允许与生物分子化学偶联的化学官能团，优选地通过与双官能有机硅烷进行反应来添加，更优选地通过添加醛官能团、伯胺官能团、仲胺官能团、羧基官能团或环氧化物官能团来添加； 任选地，该方法进一步包括将所述化学官能团与一种或多种生物分子偶联。
【文档编号】G01N21/65GK104412096SQ201380035356
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2013年6月25日 优先权日:2012年7月2日
【发明者】R·温贝格尔-弗里德尔, C·R·M·德维茨, C·A·范登赫费尔 申请人:皇家飞利浦有限公司
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