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专利名称：一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及一种用于评价药物制剂释放及跨膜透过特征的装置，尤其是一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置。
背景技术：
现有药物溶出/吸收动态仿生系统(专利授权号ZL 200920098448. 6)，由药物溶解室、PH调整室和药物扩散池组成，用于模拟药物体内溶出速率和细胞渗透效果的评价。然而随着研究的深入，采用该现有药物溶出/吸收动态仿生系统不能评价迟释制剂一方面， 迟释制剂停留在药物溶解室不易崩解，不能模拟制剂从胃移行至肠崩解、释放的过程，这样就难以预测其体内过程；另一方面，PH调整室存在滞留体积，致使药物扩散池溶出侧检测到药物的时间上有所滞留、表观浓度上有所降低，不便于微量测定；此外，大量的辅料也会随着溶出液进入管路，在硅胶管内堆积造成管路堵塞，使得试验不能继续进行。

实用新型内容本实用新型所要解决的技术问题在于提供一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置。为解决上述技术问题，本实用新型的技术方案是一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室、 PH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述PH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、PH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1. Omm-2. Omm的硅胶管依次连接，在所述药物溶解室、pH调整器和接收室另分别设有进样孔，在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮或金属片夹。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述非吸附性填料为海沙或玻璃微球。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器为可更换装置。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器孔径为 0. 22 μ m-o. 8 μ m。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述生物膜组织为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因细胞单层膜或动物离体肠管。[0012]优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述Caco-2 转基因细胞包括Caco-2/CYP3A4转基因细胞、Caco_2/CYP2D6转基因细胞、Caco_2/CYP2C9 转基因细胞、Caco-2/CYP2C19转基因细胞或Caco_2/CYPlA2转基因细胞。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述Caco-2 转基因细胞是Caco-2/CYP3A4转基因细胞。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述MDCK转基因细胞包括MDCK-CYP3A4转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、 MDCK-MDR1-CYP2D6 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19 转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述MDCK转基因细胞是MDCK-CYP3A4转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞。优选的，上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，所述药物溶解室、PH调整器以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成。本实用新型的有益效果是上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的药物溶解室中的不锈钢筛网，做为一级微孔滤器，使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出，从而防止了试验中未溶解的小颗粒进入PH调整器造成试验偏差；pH调整器用来调节上述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的PH值，其内填充非吸附性填料，既可以使pH调整液和药物溶解液充分混合，又可以做为二级微孔滤器，使辅料和未完全崩解的制剂小颗粒不能流出PH调整器，从而避免药物辅料在硅胶管内堆积而造成的堵塞和制剂小颗粒的流失，这样解决了因堵塞而引起的试验必须中止的严重问题，此外，减少了以往装置中滞留体积的存在，解决了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题，便于微量测定；所述微孔滤器做为三级微孔滤器，使得只有完全溶解释放的药物才可进入药物扩散池的供给室，防止未释放药物的流失，得到的澄清溶液可以直接做为分析液；即便有少量辅料在微孔滤器堆积而造成堵塞现象，也可以很方便的更换另外一个新的微孔滤器，试验可以继续进行，同时，根据不同的药物剂型，可以根据需要更换微孔滤器，例如，当药物制剂为不透明胶囊，可采用合成纤维薄膜为滤膜；当药物制剂有粘性成分，可采用少量的石英纤维作为滤膜；当药物制剂为崩解型药物制剂，为避免吸附，可采用玻璃纤维滤膜，并且玻璃纤维滤膜可以重复使用，每次用毕冲洗干净即可，节约成本。由以上实用新型提供的技术方案可见，与现有技术相比较，本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置是一种连续动态装置，能够模拟制剂从胃移行至肠的过程，克服了现有的仿生系统不能用来评价迟释制剂的不足，将之推广到更广泛的固体制剂；减少了 PH调整室存在的滞留体积，解决了扩散池溶出侧检测到药物的时间滞留和表观浓度降低的问题，便于微量测定。同时，又解决了移除PH调整室后药物辅料造成的堵塞问题；该装置充分考虑到了人体内的动态过程，真实模拟人的正常生理的体内胃肠道情况，且可反映迟释制剂在体内的溶解和吸收过程，能够评价迟释制剂的释放和吸收规律。

图1是本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的结构示意图； 图中1-药物溶解室2-pH调整器3-供给室4-接收室5_硅胶管6_载药篮7-磁力搅拌子8-不锈钢筛网9-非吸附性填料10-微孔滤器11-生物膜组织图2是本实用新型提供的一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的另一结构示意图；图中1-药物溶解室2-pH调整器3-供给室4_接收室5_硅胶管6’-金属片夹7-磁力搅拌子8-不锈钢筛网9-非吸附性填料10-微孔滤器11-生物膜组织图3是双氯芬酸钠溶解度随pH变化图；图4是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中随pH变化的释放度-时间曲线 (n = 3)；图5是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中及在桨法中的累积释放度-时间曲线的比较(n = 3)；图6是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中的透过率-时间曲线(n = 3)；图7是双氯芬酸钠肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率-时间曲线(n = 3)；图8是双氯芬酸钠肠溶片1 和Fd之间的关系曲线(n = 10)；图9是奥美拉唑镁溶解度随pH变化图；图10是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中随pH变化的释放度-时间曲线 (n = 3)；图11是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中及在转篮法中的累积释放度-时间曲线的比较(η = 3)；图12是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的透过率-时间曲线(n = 3)；图13是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率-时间曲线(n = 3)；图14是奥美拉唑镁肠溶片1 和Fd之间的关系曲线(n = 10)；图15是奥美拉唑镁肠溶片在Beagle犬体内的血药浓度-时间曲线(n = 6)；图16是奥美拉唑镁肠溶片在单池仿生系统装置中的累积透过率与Beagle的体内吸收百分数的相关性曲线。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本实用新型的技术方案，
以下结合附图及具体实施方式
对本实用新型所述技术方案作进一步的详细说明。实施例1如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室1、PH调整器2、可更换的微孔滤器10和药物扩散池组成，所述药物溶解室1、 PH调整器2以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成，其中药物溶解室1底部设有磁力搅拌子7，药物溶解室1内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室1底部的磁力搅拌子7之间留有距离，不锈钢筛网8置于该载药器上方；所述PH调整器2中填充物为非吸附性填料9 ；药物扩散池由供给室3、接收室4以及嵌合在两者之间的生物膜组织11组成；所述药物溶解室1、ρΗ调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1. Omm的硅胶管5依次连接，在所述药物溶解室1、PH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室 4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为海沙，所述微孔滤器10为合成纤维滤膜，其孔径为 0. 22 μ m，所述生物膜组织11为Caco-2细胞单层膜。实施例2如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、ρΗ调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2. Omm的硅胶管5依次连接， 在所述药物溶解室1、pH调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室 4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜，其孔径为0. 8 μ m，所述生物膜组织11为MDCK-CYP3A4转基因细胞单层膜。实施例3如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、ρΗ调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1. 5mm的硅胶管5依次连接， 在所述药物溶解室1、ρΗ调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室 4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为海沙，所述微孔滤器10为石英纤维滤膜，其孔径为 0. 57 μ m,所述生物膜组织11为MDCK细胞单层膜。实施例4如图2所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、ρΗ调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径1. Omm的硅胶管5依次连接， 在所述药物溶解室1、ρΗ调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室 4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的金属片夹6’，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为玻璃纤维滤膜，其孔径为0. 65 μ m,所述生物膜组织11为Caco-2/CYP3A4转基因细胞单层膜。实施例5如图1所示，一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，具有和实施例1所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置类似的构造，其中所述药物溶解室1、ρΗ调整器2、微孔滤器10和药物扩散池由内径2. Omm的硅胶管5依次连接， 在所述药物溶解室1、ρΗ调整器2和接收室4另分别设有进样孔，在所述供给室3和接收室 4还设有进气孔和取样孔，其中所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮6，所述非吸附性填料9为玻璃微球，所述微孔滤器10为石英纤维滤膜，其孔径为0. 35 μ m，所述生物膜组织11为动物离体肠管。[0049]除此之外，实施例1-5所用的生物膜组织11可以根据需要随意更换，例如 Caco-2/CYP2D6转基因细胞、Caco_2/CYP2C9转基因细胞、Caco_2/CYP2C19转基因细胞或Caco-2/CYPlA2转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、 MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP3A4转基因细胞、 MDCK-MDR1-CYP2D6 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19 转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。实施例6现以实施例5为例，简述本实用新型所述用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置的具体工作过程(1)调试超级恒温水浴、恒流蠕动泵、磁力搅拌器和程控样品自动收集器；(2)待系统稳定工作后，将固体制剂加入到药物溶解室1的载药器，先通入药物溶解液A(pH 2.0)，于15-30min后切换为药物溶解液B(pH 6.8-7.8)。药物整个溶出和吸收过程中各溶液保持在37°C 士0. 2V ；(3)药物在磁力搅拌子7搅拌作用下不断释放，释放出的药物由恒流蠕动泵移送至PH调整器2与pH调整液(pH 6.8)混合，然后进一步移送至供给室3，并不断透过生物膜组织11进入药物接收室4。(4)药物扩散池的供给室3和接收室4中待测样品分别由恒流蠕动泵泵出，同时由程控样品自动收集器分别收集溶出侧和透过侧的样品；(5)用UV分光光度计、HPLC或LC-MS等适宜的分析仪器来分析样品。具体工作过程及测试结果参见下述实施例。实施例7应用实施例5中所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置评价双氯芬酸钠肠溶片的释放与跨膜吸收。(1)体外单池仿生系统的调试药物溶解液A、药物溶解液B、pH调整液、接收液的配制见表1。表1溶液配制方案
权利要求1.一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于主要由药物溶解室、PH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子， 药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述PH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、PH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1. Omm-2. Omm的硅胶管依次连接，在所述药物溶解室、pH调整器和接收室另分别设有进样孔，在所述供给室和接收室还设有进气孔和取样孔。
2.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述载药器是由耐强酸、耐强碱、耐高温的不锈钢材料制作而成的载药篮或金属片夹。
3.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述非吸附性填料为海沙或玻璃微球。
4.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述微孔滤器为可更换装置。
5.根据权利要求1或4所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置， 其特征在于所述微孔滤器孔径为0. 22 μ m-o. 8 μ m。
6.根据权利要求1或4所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置， 其特征在于所述微孔滤器为合成纤维滤膜、石英纤维滤膜或玻璃纤维滤膜。
7.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述生物膜组织为Caco-2及其转基因细胞单层膜、MDCK及其转基因细胞单层膜或动物离体肠管。
8.根据权利要求7所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述Caco-2转基因细胞包括Caco-2/CYP3A4转基因细胞、Caco_2/CYP2D6转基因细胞、Caco-2/CYP2C9转基因细胞、Caco_2/CYP2C19转基因细胞或Caco_2/CYPlA2转基因细胞。
9.根据权利要求7所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置， 其特征在于所述MDCK转基因细胞包括MDCK-CYP3A4转基因细胞、MDCK-CYP2D6转基因细胞、MDCK-CYP2C9转基因细胞、MDCK-CYP2C19转基因细胞、MDCK-CYP1A2转基因细胞、 MDCK-MDR1-CYP3A4 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2D6 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C9 转基因细胞、MDCK-MDR1-CYP2C19转基因细胞或MDCK-MDR1-CYP1A2转基因细胞。
10.根据权利要求1所述的用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，其特征在于所述药物溶解室、PH调整器以及药物扩散池由透明有机玻璃材料制成。
专利摘要本实用新型提供了一种用于药物固体制剂体内外相关性评价的仿生系统装置，主要由药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池组成，其中药物溶解室底部设有磁力搅拌子，药物溶解室内设有一个载药器，所述载药器与药物溶解室底部的磁力搅拌子之间留有距离，不锈钢筛网置于该载药器上方；所述pH调整器中填充物为非吸附性填料；药物扩散池由供给室、接收室以及嵌合在两者之间的生物膜组织组成；所述药物溶解室、pH调整器、微孔滤器和药物扩散池由内径1.0mm-2.0mm的硅胶管依次连接；所述装置真实模拟人的正常生理的体内胃肠道情况，且可反映迟释制剂在体内的溶解和吸收过程，能够评价迟释制剂的释放和吸收规律。
文档编号G01N33/15GK202033355SQ201120116338
公开日2011年11月9日 申请日期2011年4月20日 优先权日2011年3月18日
发明者何新, 刘韦鋆, 李自强, 顾慧 申请人:天津中医药大学