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专利名称：用于检测冠状动脉钙化或疾病的方法和装置的制作方法
用于检测冠状动脉钙化或疾病的方法和装置发明概述本发明总体上涉及根据组织对入射光的反应的组织状态的确定。更具体地，本发明涉及使用个体的皮肤本征荧光来检测冠状动脉钙化的方法和装置。背景冠状动脉疾病(CAD)是患有和未患有糖尿病的患者死亡的首要原因；然而，在这些群体中CAD的风险因子未完全明了。冠状动脉钙化(CAC)在I型和2型糖尿病患者中更严重并且出现年龄较早，是动脉粥样硬化负荷的亚临床标记，并且与流行和将来的临床冠状动脉疾病事件相关。参见，例如D. Dabelea等人，“The Coronary Artery Calcificationin Type I Diabetes (CACTI) Study，，，Diabetes 52:2833-9，2003; J. Rumberger 等人，“Electron-beam tomographic coronary calcium scanning:a review and guidelines for use in asymptomatic persons，，，Mayo Clin Proc 74:243-52，1999; J. Olson 等人，‘‘Coronary calcium in adults with type ldiabetes:a stronger correlate ofclinical coronary artery disease in men than in women, , Diabetes49:1571-8, 2000; YArad 等人，‘‘Prediction of coronary events with electron-beam tomography，，，JAm Coll Cardiol 36:1253-60，2000;P. Raggi 等人，“Identification of patients atincreased risk of unheralded myorcardial infarction by ^lectron-Beam ComputedTomography,，’ Circulation 101:850-5，2000; J. Rumberger 等人，“Coronary Calcium, asDetermined by Electron Beam Computed Tomography, and Coronary Disease onArteriogram，’’Circulation 91:1363-7，1995 ;和 R. Detrano 等人，‘‘Coronary calcium asa predictor of coronary events in four racial or ethnic groups,，’New EnglandJournal of Medicine 358:1336-45，2008。对于在患有或未患有糖尿病的患者中观察到的CAC増加的一个假设机制是晚期糖化终产物(AGE)的积累。AGE和CAC两者在患有糖尿病的患者中都増加，并且AGE已被证明诱导微血管周細胞的成骨細胞分化，由此增加血管 I丐化。参见 Z. Makita 等人，“ Reactive glycosylation endproducts in diabeticuraemia and treatment of rena_L failureパ Lancet 343:1519-22, 1994; A. Dawnay andD. Millar, “The pathogenesis and consequences of AGE formation in uraemia andits treatment，，，Ce 11 Mol Biol 44:1081-94，1998 ;N. Verzi jl 等人，“ Effect of CollagenTurnover on the Accumulation of Advanced Glycation End Products，，，J Biol Chem50:39027-31，2000 ;和 S. Yamagishi 等人，“Advanced glycation endproducts acceleratecalcification in microvascular pericytes,，’Biochemical and BiophysicalCommunications 258:353-7， 1999。AGE是由还原性糖与蛋白质、氨基酸或脂质上的游离氨基的Malliard反应形成的大蛋白复合物。许多AGE形成分子交联键并且发荧光。由于某些真皮胶原质AGE例如戍糖素(pentosidine)和交联素(crossline)含有突光交联键，因此皮肤本征突光可以被量化并且充当胶原质AGE的新标记。參见V. Monnier等人,“Skin Collagenblycation, blycoxidation, and しrosslinking Are Lower in Subjects with Long-termIntensive verses Conventional Therapy of Type I Diabetes,，’Diabetes48:870-80，I999o 在 Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications (EDC)研究的 47 位参与者的初歩分析中，最近发现釆用来自VeraLight，Inc.的SCOUT DM皮肤荧光读取器(SCOUT、SCOUT DM和VERALIGHTiVeraLighLInc.的商标)确定的皮肤本征荧光与神经病变、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿、CAC具有横断面关联(cross-sectionally associated)，而与CAD 边际关联。参见 B. WJ Conway 等人，“Skin Fluorescence and Type IDiabetesiA NewMarker of Complication Risk，nDiabetes 57 (S I) : A287，2008。然而，仅对CAC 和神经病变观察到独立于肾功能的关系，这是重要的，因为AGE和CAC的积累在肾脏病中大大加快并且肾功能与AGE清除紧密结合。参见K. Taki等人，“Oxidative stress, advanced glycationend product, and coronary artery calcification in hemodialysis PatientsjnKianeyInt70:218_24，2006 ;和 Z. Makita等人，“Advanced glycation end products in patientswith diabetic nephropathy，，，New England Journal of Medicine325:836-42，1991。
另外，在新墨西哥心脏研究所(New Mexico Heart Institute)对155位参与者的研究显示了皮肤荧光与冠状动脉钙化程度之间的显著关系。在155位参与者中，143位没有患糖尿�。�这项研究是最早证明未患糖尿病受试者的皮肤荧光与CAC之间的关系的研究之
O使用荧光光谱法和多变量分析检测个体中的疾病的非侵入性方法和装置先前已经披露于美国专利7，139，598中，该专利通过引用结合在此。这种方法和装置的继续开发已经导致显著的仪器和算法改进，这些改进增加了非侵入性地检测疾�。�尤其是2型糖尿病和前期糖尿病的准确度。这些仪器改进提供了与相比于现有技术中披露的仪器的更高的总信噪比、減少的測量时间、更好的可靠性、更严格的精确度、更低的成本和减小的尺寸。这些算法改进采用荧光光谱法通过准确非侵入性检测疾病所需的信息的更有效提取来増加总准确度。因此，本发明提供了用于非侵入性地测量个体的皮肤本征荧光和CAC从而使得能够客观地确定冠状动脉疾病风险的方法和装置。

发明内容
本发明提供了用于非侵入性地检测个体中的冠状动脉钙化的方法和装置。该方法包括提供适合于测量个体的皮肤荧光的光谱装置以及用该光谱装置检测个体的皮肤荧光。皮肤本征荧光可以用适合于从收集自体内组织的光谱信息确定所述组织的性质的光谱装置来測量。照明系统提供在多个宽带范围处的光，所述光被传送至光学探头。该光学探头接收来自照明系统的光并将它传输至体内组织，并接收响应于该宽带光而漫反射的光、响应于该宽带光由体内组织通过其荧光发射的光，或其组合。光学探头将光传送至光谱仪，光谱仪产生代表光的光谱性质的信号。分析系统从光谱性质确定体内组织的性质。安装校准设备，以便它周期性地与光学探头光学通信。该装置可以用于从收集自组织的光谱信息确定疾病状态，例如确定是否存在冠状动脉钙化、冠状动脉疾病或其组合。照明系统提供在多个宽带范围处的光，所述光被传送至光学探头。光学探头接收来自照明系统的光并将它传输至体内组织，并接收响应于该宽带光而漫反射的光、响应于该宽带光由体内组织通过其荧光发射的光，或其组合。光学探头将光传送至光谱仪，光谱仪产生代表光的光谱性质的信号。分析系统根据光谱性质确定体内组织的性质。安装校准设备，以便它周期性地与光学探头光学通信。该装置可以包括在照明系统中的多个发光二极管(LED)或激光二极管，并可以包括至少ー个滤光片，该滤光片充分抑制来自LED、波长与在该组织中的感兴趣的材料发出的荧光的光的波长相同的光。一些实施方案包括促进经由照明系统或经由光学探头的均匀照明的ー个或多个光管。一些实施方案包括例如通过托架的旋转可移动地安装的LED或激光ニ极管，从而允许不同的LED或激光二极管选择性地耦合至光学探头。一些实施方案包括对由照明系统产生的光的实时监测，从而允许补偿所产生的光的量的时间和/或温度依赖性变化。一些实施方案包括特定的操作员显示，包括合并触摸屏界面的操作员显示。ー些实施方案包括在光学探头中的光纤，该光纤被布置成提供在组织的照明和来自组织的光收集之间的特定关系。一些实施方案包括光谱仪，该光谱仪产生代表没有伪像例如幻像(ghostimage)和多余杂散光的光的光谱特性的信号。一些实施方案合并可包含荧光材料并允许测量反射和/或发射的荧光的校准设备。附图简要说明 合并在说明书中并形成说明书一部分的附图举例说明本发明，并与说明部分一起描述本发明。在附图中，相似的元件用同样的数字标识。图I是可用来測量皮肤本征荧光的示例性光谱装置的图示。图2是可用来測量皮肤本征荧光的示例性光谱装置的图示。图3是适合于在本发明中使用的照明系统的示意图。图4是适合于在本发明中使用的照明系统的示意性等轴视图。图5是适合于在本发明中使用的照明系统的示意性等轴视图。图6是适合于在本发明中的照明系统中使用的发光二极管阵列的图示。图7是适合于在本发明中使用的光学探头的示意图。图8是适合于在本发明中使用的光学探头的示意图(从与组织的界面看)。图9是本发明实施方案的托架和校准设备的图示。

图10是根据本发明确定疾病分类的方法流程图。图Ila是适合于在本发明中使用的照明系统的前等轴视图。Ilb是适合于在本发明中使用的照明系统的后等轴视图。图12是适合于在图Ila和图Ilb的示例性照明系统中使用的轮组件的一部分的示意图。图13是具有两条照明通道的照明系统的示意性剖视图。图14是具有两条输入照明通道和一条检测通道的分成三叉的光学探头的示例性实施方案的等轴视图。图15是根据本发明的示例性光学探头中的光纤的示意图，该光学探头提供两种不同的照明-收集特性。图16是适合于在本发明中使用的示例性光谱仪的示意图。图17是在CXD图像传感器上形成的示例性图像的图示，该CCD图像传感器具有360nm、435nm、510nm、585nm和660nm的多个波长以及通过CCD像素的垂直叠加(binning)产生的相应光谱。图18是适合于在本发明中使用的示例性光谱仪的示意图。图19是适合于在本发明中使用的示例性光谱仪的示意图。
图20是根据本发明的装置的示例性实施方案的图示。图21是使用本发明获得的OGTT和FPG筛选分类的比较的图示。图22是使用本发明获得的接受者-操作员特性的图示。图23展示了对于SVR分类 ，就对疾病的敏感性而言根据本发明的数据规则化对皮肤荧光光谱的效果的总結果。图24展示了对男性/深色皮肤的个体子模型的数据规则化效应的結果。图25展示了对男性/浅色皮肤的个体子模型的数据规则化效应的結果。图26展示了对女性/深色皮肤的个体子模型的数据规则化效应的結果。图27示出对女性/浅色皮肤的个体子模型的数据规则化效应的結果。图28是皮肤荧光的年龄依赖性的图示。图29是皮肤颜色监测的图示。图30是关于性别的光学分离的接受者操作员特性的图示。图31是关于葡萄糖耐量降低的检测的接受者操作员特性的图示。图32是关于葡萄糖耐量降低的检测的接受者操作员特性的图示。图33是适合于与本发明ー些实施方案使用的示例性LED驱动电路的示意图。图34是在本发明ー些实施方案中有用的示例性光源子系统的示意图。图35是结合本发明ー些示例性实施方案有用的电路的示意图。图36是由于环境温度的故意扰动引起的6个不同LED的输出能量漂移的实例的图示。图38 (A、B、C)是适合干与本发明ー些实施方案使用的示例性校准维护设备的示意图。图39是由CXD像素阵列的ニ维结构产生的ニ维衍射图样的图示。图40是具有反射的激发和叠加的激发“幻像”的组织反射和荧光光谱的图示。图41是适合于在本发明ー些实施方案中使用的平面外利特罗装置设计的示意图。图42是朝着光栅的凹面看的端视图。图43是黑色素、血红蛋白、水和蛋白质(即，胶原质、弹性蛋白)在150nm至IlOOnm的光谱区域上的吸收系数的图示。图44是显示皮肤本征荧光三分位组(tertiles)的中位(log 10)冠状动脉钙化的图形。图45是用于检测总体积CAC评分>0、>200，和>400的患有I型糖尿病的患者的冠状动脉钙化(CAC)的接受者操作员特性曲线的图形集合。图46是显示用总体积CAC评分>200的大多数未患糖尿病的患者同期组群的简单皮肤本征荧光总和用于检测冠状动脉钙化的接受者操作员特性曲线的图形。图47是显示使用多变量线性判别分析法分析总体积CAC评分>20的大多数未患糖尿病的患者同期组群的皮肤本征荧光光谱用于检测CAC的接受者操作员特性曲线的图形。实施本发明的方式和エ业实用性 本发明使用在皮肤本征荧光、皮肤胶原AGE标记、与CAC之间的关联。AGE水平的增加已经与血液透析患者冠状动脉的动脉I丐化、患有冠状动脉疾病的糖尿病患者胸廓内动脉的内侧壁钙化、以及患有神经病变的糖尿病患者四肢的内侧壁钙化关联。參见K. Taki等人，“Oxidative stress,advanced glycation end product, and coronary arterycalcification in hemodialysis patients，，，Kidney Int 70:218-24，2006;N. Sakata等人，‘‘Calcification of the Medial Layer of the Internal Thoracic Artery inDiabetic Patients: Relevance of Glycoxidation，，，J Vasc Res 40:467-574，2003;M.Edmonds 等人，‘‘Medial arterial calcification and diabetic neuropathy，，，BritishMedical Journal 284:928-30，1982 ;和 F.Goebel and H. Fuessl，“Mockenberg，ssclerosis after sympathetic denervation in diabetic and non-diabeticsubjects, nDiabetologia 24:347-50，1983。本发明方法使用在皮肤本征荧光、AGE标记和冠状动脉钙化严重性之间的年龄和肾损害独立性关系。该方法也利用与CAC进展的独立于年龄和肾功能(血清肌酸酐)以及肾损害(白蛋白排泄率)的关系。该方法进ー步利用在皮 肤本征荧光和与冠状动脉疾病关联的临床上显著的阈值的CAC之间的关联。在皮肤本征荧光与冠状动脉钙化之间的关联的研究糖尿病并发症流行病学研究(EDC)同期组群是17岁之前在Children’s Hospitalof Pittsburgh诊断为患有I型糖尿病的定义明确的人群(n=658)。参见T. orchard等人，“The prevalence oi complications in insulin-dependent diabetes mellitusby sex and duration!Pittsburgh Epidemiology of Diabetes CompiicationsStudy-II，，，Diabetes 39:1116-24，1990 ; and T. orchard 等人，“ Factors associatedwith the avoidance of severe complications after 25years of insulin-dependentdiabetes mellitus:Pittsburgh Epidemiology of Diabetes ComplicationsStudy-I，” Diabetes Care 13:741-7，1990。在研究基线(1986-1988)处的平均年龄和糖尿病持续时间分别为28岁和19年。参与者通过调查和体检每两年跟踪一次。来自EDC研究的105位参与者(96%白种人)先前在随访的第16或第18年经历冠状动脉钙化(CAC)电子束断层扫描(EBT，GE-Imatron C-150)，他们在第20年的随访期期间同意参与针对糖尿病并发症的非侵入性皮肤光谱学子研究(Noninvasive Skin Spectroscopy Substudy forDiabetes Complications)，为ー种横断面研究。所有程序都由匹兹堡大学机构审查委员会(Institutional Review Board of the University of Pittsburghy^80位参与者先前已在10年随访期期间(1996-1998)测量了 CAC，并包括在CAC进展的子分析中。在最少2个邻近的心脏切片中使用130亨斯菲尔德单位的密度来设定阈值钙測定。通过80%的R-R间隔处的ECG信号触发扫描。基于各向同性插值计算总体积CAC评分并且用于分析。参见T. Callister等人，“Coronary arterydisease: improved reproducibilty of calcium scoring with electron beam CTvolumetric method，”Radiology 208:807-14，1998。在 CAC 评估时，如先前所描述收集了皮肤本征焚光协变量数据。参见T. Orchard等人，“The prevalence of complications ininsulin-dependent diabetes mellitus by sex and duration:Pittsburgh Epidemiologyof Diabetes Complications Study-II, diabetes 39:1116-24，1990 ;和T. orchard等人，“Factors associated with the avoidance of severe complications after 25yearsof insulin-dependent diabetes mellitus!Pittsburgh Epidemiology of DiabetesComplications Study-I, ”Diabetes Care 13:741-7，1990。测定血液样品中的脂质、月旨蛋白、糖基化血红蛋白、以及肌酸酐。通过肝素和猛程序，脂质研究临床(Lipid ResearchClinics)方法的ー种改进，来测定高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。參见G. Warnick和J. Albers, “Heparin_Mn2+quantification of high density lipoprotein cholesterol:Anultrafiltration procedure for lipemic samples,，，Clin Chem 24:900-4, 1978 ；和National Institutes of Health DoH, Education, and Welfare, Lipid Research ClinicsProgram(NIH pub no. 75-628)Washington, D. C. :U. S. Government Printing Office;1975。通过酶法测量胆固醇。參见 C. Allain 等人,“Enzymatic determination of total serumcholesterol, ”Clin Chem 20:470-5,1974。非高密度脂蛋白胆固醇计算为总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇之间的差值。用DCA 2000分析仪(Bayer，Tarrytown, NY, USA)测量初始Ale,并使用重复分析所得的回归公式(DCCT HbAlc= [EDC HbAlc-L 13]/0. 81)转化成糖尿病控制和并发症试验(DCCT)调准的(aligned) HbA1。值。通过免疫浊度测定法测定尿白蛋白。使用测距仪測量身高，使用平衡梁式天平測量体重。根据体重(公斤)除以身高(米)的平方，计算身体质量指数(BMI)。经过5分钟的休息时间之后，根据标准化方案通过随机零点血压计测量血压。利用第二和第三读数的平均值分析血压水平。CAD的病史定义为心肌 梗死、缺血(Minnesota Codesl. 1-1. 3,4. 1-4. 3,5. 1-5. 3 和 7. I)、血管重建，或 EDC 临床诊断心绞痛。使用三种SCOUT DM (VeraLight, Inc.，Albuquerque, NM)皮肤突光分光仪,从前臂掌侧的皮肤非侵入性地測量皮肤本征荧光，如下面更详细描述的。用集中在375nm处的LED光源激发皮肤荧光，并在441-496nm范围内检测。在激发和发射区域两者测量皮肤反射，并将其用来补偿由于黑色素和血红蛋白引起的吸光度。本征荧光校正用以下方程表示，
/W = ——型—
a, '其中入是发射波长。參见E. Hull 等人，“Noninvasive, opticaldetection ofdiabetes:modeI studies with porcine skin,，，Opt Expressl2:4496-510，2004。将测得的荧光FU )分别除以在激发和发射波长处的反射值Rx和Rmひ)。通过无量纲指数kx和km 调整该反射率值。參见 B. WJ Conway 等人,“Skin Fluorescence and Type IDiabetes: ANew Marker of Complication Risk,’Diabetes 57 (SI) :A287, 2008。对于这些分析,kx=0. 6而1^=0. 2。对在441nm至496nm光谱区域内的所得本征突光fひ)进行积分,从而给出皮肤本征荧光评分。统计分析将CAC体积评分值加I之后，对它们进行自然対数转换。利用学生t检验和卡方检验来检查CAC流行率的单变量相关。利用逐步选择的逻辑回归分析来确定皮肤本征荧光与冠状动脉钙化流行率的独立关联。使用接受者操作员特性(ROC)曲线来确定皮肤本征荧光检测总体积CAC评分>0、>200和>400的阈值的CAC的辨别能力。使用Spearman相关来确定皮肤本征荧光与CAC的严重性，即，总体积CAC评分的关联。使用逐步选择的线性回归分析来确定皮肤本征荧光与CAC严重性的独立关联。对于CAC进展分析，进展被定义为平方根转换的 CAC 评分的 >2. 5 的变化。參见 J. Hokanson 等人,“Evaluating changes in coronaryartery calcium:an analytic method that accounts for InterScan variability,，，AMJ Roentgenol 182:1327-32,2004。比值比和回归系数表示为连续变量的每个标准偏差变化。研究结果有关CAC流行率(最新评定)的研究參与者的特性在表I中给出。71%的研究參与者患有某些可测量的CAC。患有CAC的參与者的情况是较年老、糖尿病的持续时间较长、皮肤本征荧光较高、白蛋白排泄率较高、糖尿病长期并发症流行率较高、舒张压边际地较低、以及边际地更可能经历血脂或高血压药物治疗。在表I中，*表示总体积钙化评分广表示Fisher精确P-值；除了皮肤本征荧光之外，还在CAC评估时測量了风险因子。
权利要求
1.ー种检测个体中的冠状动脉钙化的方法，包括 a.提供配置用于测量个体皮肤荧光的光谱装置； b.用该光谱装置检测个体的本征皮肤荧光；以及 c.根据该本征荧光确定冠状动脉钙化的量度。
2.如权利要求I所述的方法，其中冠状动脉钙化的量度是定量測量。
3.如权利要求I所述的方法，其中冠状动脉钙化的量度是定性測量。
4.如权利要求I所述的方法，其进ー步包括确定涉及个体的ー种或多种另外的因子，并且其中确定冠状动脉钙化的量度包括根据本征荧光确定冠状动脉钙化的量度和根据所述ー种或多种另外的因子确定冠状动脉钙化的量度。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述ー种或多种另外的因子包含下列的一种或多种受试者年龄、性別、种族、吸烟(即目前吸烟者、先前吸烟者与从不吸烟者，吸烟年包数或目前吸烟者吸烟持续时间)、肾功能(估计的肾小球滤过率、白蛋白排泄率)、腰围、腰臀比、BMI、收缩压和/或舒张压、血压药物的使用、高血压的诊断、脂质水平、胆固醇药物(例如他汀类药物)的使用、空腹葡萄糖浓度、糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)、随机葡萄糖浓度、响应于葡萄糖激发试验的葡萄糖浓度、果糖胺、1，5-脱水-D-山梨醇、C-反应蛋白、其他炎症标记或氧化应激标记(例如异前列烷)。
6.一种针对冠状动脉钙化、冠状动脉疾病或其组合将个体分类的方法，包括确定所述个体的皮肤本征荧光的量度，以及根据有关皮肤本征荧光和风险的模型将个体风险分类。
7.如权利要求6所述的方法，进ー步包括确定涉及个体的ー种或多种另外的因子，并且其中根据有关皮肤本征荧光和风险的模型将个体风险分类包括从有关(a)皮肤本征荧光和一种或多种其他因子以及(b)风险的模型将个体风险分类。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述ー种或多种另外的因子包括下列的一种或多种受试者年龄、性別、种族、吸烟(即目前吸烟者、先前吸烟者与从不吸烟者，吸烟年包数或目前吸烟者吸烟持续时间)、肾功能(估计的肾小球滤过率、白蛋白排泄率)、腰围、腰臀比、BMI、收缩压和/或舒张压、血压药物的使用、高血压的诊断、脂质水平、胆固醇药物(例如他汀类药物)的使用、空腹葡萄糖浓度、糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)、随机葡萄糖浓度、响应于葡萄糖激发试验的葡萄糖浓度、果糖胺、1，5-脱水-D-山梨醇、C-反应蛋白、其他炎症标记或氧化应激标记(例如异前列烷)。
8.如权利要求I所述的方法，其中所述光谱装置包括 a.ー个照明系统，其被适配为产生在多个宽带范围处的光； b.ー个光学探头，其被适配为接收来自该照明系统的宽带光并将所述宽带光传输至体内组织，并接收响应于所述宽带光而漫反射的光、响应于所述宽带光由体内组织通过其荧光发射的光，或其组合； c.ー个校准设备，其被周期性地放置成与所述光学探头光学通信； d.ー个光谱仪，其被适配为接收来自该光学探头的光并产生代表该光的光谱性质的信号；以及 e.ー个分析系统，其被适配为根据所述光谱性质信号确定所述体内组织的性质。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述校准设备包括荧光材料。
10.如权利要求9所述的方法，其中当该校准设备被放置成与所述光学探头光学通信时，它基本上阻止环境光到达所述光学探头。
11.如权利要求9所述的方法，其中该校准设备包括反射材料。
12.如权利要求9所述的方法，其中所述校准设备包括外壳，所述外壳限定具有壁的腔室，荧光材料设置在这些壁的至少一部分上，反射材料设置在这些壁的至少一部分上，其中该外壳具有第一末端，当该腔室被放置成与该光学探头光学通信吋，该第一末端被适配为基本上阻止环境光到达该光学探头。
13.如权利要求12所述的方法，其中该腔室具有基本上球形的形状。
14.如权利要求12所述的方法，其中该腔室具有横截面，该横截面用由该校准设备反射的光和由该校准设备发射的荧光提供该光学探头的均匀照明。
15.如权利要求8所述的方法，其中所述光谱装置进ー步包括操作员显示器，所述操作员显示器被适配为传送涉及所确定的组织性质的信息，其中该显示器与该装置安装在一起，使得该显示器可以在两个角度尺寸上进行调整，以及其中该操作员显示器包括ー个触摸屏，所述触摸屏被适配为响应于操作员对该屏幕的接触而接受来自所述操作员的输入。
16.如权利要求15所述的方法，其中可以调整该显示器，使得其组织正在被该装置采样的人不能看到该显示器。
17.如权利要求8所述的方法，其中该光谱装置进ー步包括臂定位元件，该臂定位元件被适配为相对于该光学探头定位人的臂，从而使该光学探头与前臂的一部分处于光通信，并且其中该臂定位元件具有凹面形状，所述凹面形状以基本上阻止环境光被该光学探头检测到的方式使所述前臂与该光学探头通过接ロ连接。
18.如权利要求8所述的方法，其中该光谱装置进ー步包括臂定位元件，该臂定位元件被适配为相对于该光学探头定位人的臂，从而使该光学探头与前臂的ー处于光通信，并且其中该臂定位元件基本上是不透明的。
19.如权利要求8所述的方法，其中该光谱装置进ー步包括臂定位元件，该臂定位元件被适配为相对于该光学探头定位人的臂，从而使该光学探头与前臂的一部分处于光通信，并且其中该臂定位元件的靠近该光学探头的部分具有选自下组的颜色，该组由以下各项组成蓝色、紫色、灰色和黑色。
20.一种确定受试者的CAC值、或者检测受试者是否具有超过预定阈值的临床上显著的CAC的方法，该方法包括 确定受试者皮肤的一部分的本征突光； 根据该本征荧光确定受试者的CAC值、或者检测受试者是否具有超过预定阈值的临床上显著的CAC。
21.如权利要求20所述的方法，其中确定所述本征荧光包括确定在多个波长的每个波长处的皮肤本征荧光的总和。
22.如权利要求21所述的方法，其中确定该CAC值或检测临床上显著的CAC的步骤，包括使用使CAC与本征荧光总和以及下列的一种或多种相关的多变量模型受试者年龄、性别、种族、诊断的I型或2型糖尿病、肤色(如通过整个荧光发射带的皮肤反射总和量化的肤色)、吸烟(即目前吸烟者、先前吸烟者与从不吸烟者，吸烟年包数或目前吸烟者吸烟持续时间)、肾功能(估计的肾小球滤过率、白蛋白排泄率)、腰围、腰臀比、BMI、收缩压和/或舒张压、血压药物的使用、高血压的诊断、脂质水平、胆固醇药物(例如他汀类药物)的使用、空腹葡萄糖浓度、糖基化血红蛋白浓度(ffiAlc)、随机葡萄糖浓度、响应于葡萄糖激发试验的葡萄糖浓度、果糖胺、1，5-脱水-D-山梨醇、C-反应蛋白、其他炎症标记或氧化应激标记(例如异前列烷)。
23.如权利要求22所述的方法，其中该多变量模型使用下列的ー种或多种多重线性回归、偏最小二乗法回归、主成分回归、多变量自适应回归样条(MARS)、广义线性模型(GLM)和支持向量回归(SVR)。
24.如权利要求22所述的方法，其中该多变量模型接收包含本征荧光和下列的ー种或多种的信息向量作为输入受试者年龄、性別、种族、诊断的I型或2型糖尿病、肤色(如通过整个荧光发射带的皮肤反射总和量化的肤色)、吸烟(即目前吸烟者、先前吸烟者与从不吸烟者，吸烟年包数或目前吸烟者吸烟持续时间)、肾功能(估计的肾小球滤过率、白蛋白排泄率)、腰围、腰臀比、BMI、收缩压和/或舒张压、血压药物的使用、高血压的诊断、脂质水平、胆固醇药物(例如他汀类药物)的使用、空腹葡萄糖浓度、糖基化血红蛋白浓度(HbAlc)、随机葡萄糖浓度、响应于葡萄糖激发试验的葡萄糖浓度、果糖胺、1，5-脱水-D-山梨醇、C-反应蛋白、其他炎症标记或氧化应激标记(例如异前列烷)。
25.如权利要求22、23、24中的任一项所述的方法，其中多变量模型使用下列的ー种或多种多重线性回归、偏最小二乗法回归、主成分回归、多变量自适应回归样条(MARS)、广义线性模型(GLM)和支持向量回归(SVR)。
26.如权利要求22、23、24中的任一项所述的方法，其中使用多变量模型包括从基于下列的一种或多种的多个多变量模型中选择多变量模型受试者的性別、受试者的年龄、受试者的种族，或受试者的肤色。
27.如权利要求22、23、24中的任一项所述的方法，其中使用多变量模型包括组合(也称为集成)多个多变量模型的输出。
28.ー种指示受试者是否需要诊断性CAC测量的方法，包括如果如权利要求20至27中的任一项所述的方法指示CAC高于ー个阈值，则指示需要诊断性測量。
29.基本上如所描述的方法和装置。
全文摘要
冠状动脉钙化(CAC)在糖尿病患者的较早年龄出现，在患有或未患有糖尿病的受试者中是冠状动脉疾病(CAD)的风险因子。CAC增加的一个假设机制是晚期糖化终产物(AGE)在脉管系统中加速积累。因为某些胶原质AGE发出荧光，所以皮肤本征荧光(SIF)可以用作胶原质AGE水平的新标记。本发明提供了用于检测SIF的方法和装置，所述SIF可以是CAD风险的有用标记和治疗靶标。
文档编号G01N21/64GK102762978SQ201080061645
公开日2012年10月31日 申请日期2010年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者巴奇亚·康威, 特雷弗·奥查德, 约翰·D·梅纳德, 纳撒尼尔·马特尔 申请人:巴奇亚·康威, 特雷弗·奥查德, 薇拉莱特公司