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专利名称：用于实施化学检定的样品载体的制作方法
用于实施化学检定的样品载体本发明涉及用于实施化学测试以及在优选实施方案中利用金属纳米粒子作为电 化学标记物进行电化学检定的样品载体(sample carrier) 0对提供用于“即时检测(point-of-care) ”医疗测试的便携式装置已经进行了大量 的工作。此工作的大部分针对所谓“芯片实验室(laboratory-on-a-chip)”的开发。这种 装置的用途是采集生物样品然后就各种抗原是否存在对其进行测试。US-2006/0263818公开了这样的系统其中使抗原、样品和被标记的多克隆抗体 在栅格(grid)中连续流动，抗原和抗体在一个方向流动，并且样品在垂直于此方向的方向 流动。在样品和抗原/抗体的每一个交点，收集指示数量的被标记抗体。在这些抗体上的标 记物可以是产生光信号的荧光团，传统荧光检测技术可以从所述光信号确定抗原数量。通 过提供切10通路的栅格，所述装置能够同时对10个样品进行5种测试。寻求提供“芯片实验室”的现有技术装置旨在成为这样的完全集成装置，其全部以 整装的(self-contained)和非常简单的方式，进行特定的化学或生物化学检定，并且产生 和显示检定的分析结果。因而这些装置不需要具有任何其它设备并且几乎不需要被使用者 控制。然而，制造这种装置可能是昂贵的，并且它们的性能常常受它们的尺寸、种类和成 本压力控制。此外，为了使这样的装置更通用，它们倾向于提供多种条件的测试。例如，一 种装置将试样暴露于5种测试，其中的一种或多种可能是不必要的。此外，这些装置不易于 适应不同的测试。例如，如果发现了新抗原，则必须提供专门设计并为测试其而制造的新装置。US 6，319，469公开了用于进行微量分析和微量合成分析和程序的方法以及设备。 其提供具有放射状(radial)部件的圆盘，所述放射状部件可以旋转从而向心力导致圆盘 表面上的流体移动。WO 2004/113919公开了用于检测所关注粒子是否存在的方法和装置。在一个实 施方案中，将样品引入并迫使其通过过滤器到达收集室，从那里通过在相反方向引入试剂 而迫使其反向地通过过滤器。过滤器保持仅用于分析已反应的抗原，因为未反应的粒子较 小(未获得标记抗体)并且可以穿过。另一个实施方案公开了将样品引入混合通道中，在 所述混合通道中还加入了试剂。试剂与样品在混合通道中混合并且它们进入与过滤器接界 的检测室中。同样，较小的未反应粒子穿过过滤器，留下所要检测的已反应抗原。US 7，226，562公开了其中使试剂与样品在通向分析区域的路径中混合的装置。然而，在这些装置中，未反应试剂进入检测区并且在没有一些从检测区移除未反 应试剂的装置的情况下，其残留在那里。当进行检定时，检测区中的未反应试剂可能引起能 够使结果无效的错误读数。本发明寻求提供用于实施化学和生物化学分析的改进设备和方法。根据本发明的一个方面，提供了一种样品载体，所述样品载体用于测试在样品中 是否存在物质，所述样品载体包括样品支撑元件(sample support element)；在所述样品 支撑元件内部或上面的混合区和检测区；在所述混合区和检测区之间的连接通道，所述连接通道可以起着将待测试样品传输到所述混合区中，并且在所述混合区和检测区之间传输 试剂的作用；和在所述样品支撑元件内部或上面的所述待测试样品的入口，所述入口在所 述混合区和检测区之间与所述通道连接。样品载体提供简单有效的结构从而可以对样品进行一种或多种分析。在优选实施 方案中，样品载体提供对样品的一种或至多几种成分的快速测试，从而允许快速的测试和 分析。进入混合区的物质因此离开检测区并且没有迫使未反应试剂进入检测区。检测区 内的未反应样品没有与未反应试剂相同的问题，因为未反应的样品不会引起读数。优选地，所述入口在所述混合区和检测区之间与所述通道连接，使得进入装置的 样品流体的流推开(push apart)所述混合区和检测区中的成分。这可以通过特意地推动 未反应试剂离开检测区而进一步确保不产生错误读数。有利地，所述通道通过毛细管作用使液体在其中移动。以此特征，样品载体可以提 供整装的样品收集和保持装置。有利地，所述载体形成为基本上平坦的结构体。在一个实施方案中，样品支撑元件形成外壳的壁。这是优选的实施方案，因为可以 将样品安全地收容在外壳内以用于测试和处置的目的，这在测试传染性物质时是特别有用 的。有利地，所述外壳形成为夹层结构体，所述夹层结构体包括第一覆盖层和第二覆 盖层以及至少一个中间层，所述至少一个中间层中具有用于提供室和导管的凹槽或孔，所 述第一覆盖层和第二覆盖层中的一个提供通向所述导管的入口。这是可以容易并廉价制备的简单结构体。设想中间层可以为塑料或其它合适材料 的膜，乃至例如通过喷墨印刷而印刷在外层中的一个层上。在另一个实施方案中，形成室和通道的凹槽是蚀刻到一个外层中的。另一个实施方案提供一种样品载体，在所述样品载体中，样品支撑元件包括多个 亲水性区域，所述亲水性区域提供混合和检测区、导管和入口。又一个实施方案提供一种样品支撑元件，所述样品支撑元件包括提供混合和检测 区，导管以及入口的凹槽(recessing)。优选地，样品载体包括至少一个被设置成与检测区通讯的检测器端子。所述至少一个检测器端子可以包括电端子；或者其可以包括光端子、共振端子、等 离激元端子(plasmodic terminal)、振动端子或声波端子。在优选实施方案中，样品载体包括标识符元件，其优选可以起着识别载体的类别 的作用，并且最优选包括编码单元。所述标识符元件可以包括存储元件，所述存储元件可以起着提供与所述样品载体 有关的测试涉及的数据的作用。其还可以包括可传输至与所述样品载体有关的测试器装置 的数据。在优选实施方案中，混合室装填有具有载体成分和标记物成分的流体，和/或检 测室装填有标记物检测成分。在一个实施方案中，所述标记物检测成分可以起着以下作用使所述标记物成分 电离并且由所述标记物成分产生可通过电检测进行测量的离子。
本文中的公开内容还设想用于测试由样品载体携带的样品的一种或多种特性的 测试装置，其包括控制单元；移动单元，所述移动单元可以起着实现待测试样品在样品载体 内的移动的作用；感测单元，所述测单元可以起着感测(sense) —个或多个与样品的内含 物(content)或特性相关的参数的作用；诊断设备，所述诊断设备可以起着基于感测的一 个或多个参数确定诊断病症的作用；以及信息单元，所述信息单元可以起着提供与诊断相 关的信息的作用。本发明还设想用于测试由样品载体携带的样品的一种或多种特性的测试装置，所 述测试装置是可连接于便携式电子处理装置的附加装置的形式；所述附加装置包括移动单 元，所述移动单元可以起着实现待测试样品在样品载体内的移动的作用；感测单元，所述测 单元可以起着感测一个或多个与样品的内含物或特性相关的参数；以及电子处理装置的控 制单元的接口单元，其用于基于感测的一个或多个参数确定诊断病症并且用于提供与诊断 相关的信息。以下参考附图仅以举例的方式描述本发明的实施方案，其中

图1是各种用于测试方法的实施方案中的成分的示意图，包括附着有抗体的磁性 粒子，附着有一种或多种抗体的银溶胶粒子，以及抗原；图2是显示图1中的成分在分析程序的第一阶段结合在一起的示意图；图3是被称为培育阶段(incubation stage)的分析程序第一阶段的示意图；图4是分析程序的分离阶段的示意图；图5显示分析程序在银溶胶粒子溶解后的阶段；图6是测试条或芯片形式的样品载体的实施方案的透视图；图7是图6的测试芯片的实际实施方式的分解图；图8是用于图6和7的条或芯片的测试室的一个优选实施方案的示意图；图9是手持式测试装置的一个优选实施方案的透视图；图10是图9的测试装置的分解图；图11是显示检测器装置的部件中的一些当被设置在图6或7的测试芯片上时的 示意图；图12是图11的部件的正视示意图；图13至22是表示图6至12的装置的一个应用实例的图；图23是检测器装置的另一个实施方案的分解图；图M是适于连接至手持式计算装置或其它个人数字助手(personal digital assistant)的托架(cradle)式检测器装置的一个实施方案的透视图；图25是图M的装置的透视图，显示托架与可与其卡合的个人数字助手分离；图沈是图M和25的托架的分解图，显示其主要部件；图27至36显示图M至沈的装置的一个应用实例；图37是具有另一个内容物实例的测试芯片30的室和导管的示意图；图38是用于测试芯片或条的室构造的另一个实施方案的示意图；图39是用于测试芯片或条的室构造的另一个实施方案的示意图；图40是用于在导管中具有立柱的测试芯片或条的测试室的一个实施方案的示意 图41是图40的导管的侧视截面图；图42是用于在导管中具有立柱的测试芯片或条的测试室的一个实施方案的另一 个示意图；图43是图42的导管的侧视截面图；图44是用于在导管中具有隆起的测试芯片或条的测试室的一个实施方案的示意 图；图45是图44的导管的侧视截面图；图46是用于在导管中具有隆起的测试芯片或条的测试室的另一个实施方案的侧 视截面图；和图47是在导管中具有曲折部(meander)的测试室的一个实施方案的示意图。应理解的是所述图仅为了示例的目的而提供而非按比例绘制。如本领域技术人员 将易于理解的是，在许多情况下，附图所示的元件远大于实际的元件。图1至5和以下所附随的说明提供适于在本文中所公开的设备装置中进行的化学 分析方法的一个实例。此化学检定的进一步细节公开在本申请人的共同未决英国专利申请 号 0723137. 6 中。示例性的化学分析步骤仅仅是可以适合采用本文中公开的设备进行的多个实例之一。如图1和2所示，显示的方法使用磁性粒子10，优选超顺磁性粒子如砷固相 (arsenic solid phase)，和金属标记物，典型地优选为银溶胶12的粒状标记物。银是优选 的，因为其形成可以易于氧化形成银离子的稳定溶胶。使磁性粒子10附着于第一结合部 分，优选一种或多种抗体14，其能够与所关注的分析物结合。所关注的分析物优选为抗原 16，但是也可以为抗体、模拟表位(mimotype)或核酸链(strand)。磁性粒子10与其附着的 抗体14形成磁性载体18。使银溶胶粒子12附着于第二结合部分以形成金属标记物20。所述第二结合部分， 优选一种或多种抗体22，能够与抗原16的不同区域结合。在实践中，在溶液或悬浮液中提供多个磁性粒子10和标记物12，用于与待测试样 品中的多个抗原16反应。接下来参考图2，显示了典型地在适宜反应室中的培育期后相互结合的图1中的 成分，其实例在以下描述。磁性粒子10的抗体14和粒状标记物12的抗体22与抗原16结 合，结果将抗原16夹在它们之间。可以将多个抗原16与每个磁性粒子10结合。组成是这 样的仅正确的抗原16，即寻求被检测和测量的抗原可以与磁性粒子10和标记物12的抗 体14和22结合。混合物中的任何其它抗原或其它物质将不与磁性粒子10结合，也不与标 记物12结合。组合是这样的抗原16附着于载体装置、磁性粒子以及标记物，在此实例中标记 物为银溶胶粒子12。从而可以使抗原移动并随后检测，特别是通过使用标记物12的银进 行，这在下面进行描述。现在参考图3至5，这些以图的形式显示了各种成分结合在一起、磁性粒子与溶液 或悬浮液其余部分的分离，以及由抗原携带的标记物的检测。为了易于描述，将所示的三个 阶段描述为培育阶段、分离阶段和检测阶段。术语培育不意为暗示任何除了使样品与载体和标记物粒子混合并且使待测试成分附着于它们以外的特定过程。图3显示所述培育阶段，其中在适宜的混合室中并且保持在适宜的惰性载体流体 中的情况下，提供了多个磁性粒子10、多个标记物12，然后提供待测试的试样。在此实例 中，试样包括多个抗原粒子16。抗原粒子16被显示为具有特定的类型，在图中显示为特定 的形状。粒子10和12的抗体14和22分别仅与抗原16相容并且显示为具有互补形状。在 此图示中，显示的磁性粒子10具有一个抗体粒子14，但是在实践中具有多个抗体粒子。因此在此第一阶段过程中，抗原16与抗体14和22结合以形成图的右手侧显示的 复合物。试样中的任何其它抗原将不与磁性粒子10或标记物12结合，并从而将保持分离 在悬浮液中。根据图3中的图示，可以称这些抗原具有抗体14和22与其不相容的不同形 状。图4显示程序中的第二阶段，即分离阶段。利用粒子10的磁性将混合室的外部的 粒子10移到第二检测室中。典型地，这通过磁力或电磁力的产生来实现，所述磁力或电磁 力用于在所需方向推动或拉动磁性粒子10。实现它的设备和方法在以下进行详述。因此，在分离过程中，将全部或基本上全部的磁性粒子10从混合室中移除，包括 没有结合抗原16的那些。留在混合室中的是与抗体14、22不相容的即不需要分析的任意 抗原24，以及没有通过适当的抗原16与磁性粒子10结合的标记物12。现在参考图5，显示了过程的最后阶段，即检测阶段。一旦磁性粒子10到达检测 室，银溶胶就被氧化。结果这溶解了标记物的银并且产生溶解于载体流体中的银离子。将 理解的是因为仅正确的抗原16将通过磁性粒子10传送，并且因为只有这些抗原随身携带 标记物12，因此通过氧化产生的银离子的量将直接与在初始试样中寻求检测的抗原的数目 /量相关。被传送到检测室中而没有携带任何抗原16的任何磁性粒子10也不携带标记物 12，并因而将不影响通过氧化产生的银离子的量。在一个实施方案中，对检测室提供硫氰酸铵，所述硫氰酸铵将银溶胶从其生物复 合物中移除并形成围绕银溶胶化学结合的单层，得到带负电的纳米粒子。可以使这种带电 纳米粒子在电势下迁移至带正电的电极。随后使在该电极处的银溶胶在氧化势下溶解以 形成银离子Ag+，然后可以通过累积溶出伏安法(accumulation stipping voltammetry) (ASV)测量所述银离子。ASV是包括将金属相预富集在电极表面上并在阳极电势扫描 (anodic potential sweep)过程中将每种金属相物种有选择地氧化的分析技术。所测银离子中的少部分可以是具有其中释放剂(release agent)能够螯合银离子 的螯合剂的配合物的形式。使用银溶胶作为标记物12产生电化学信号的分子放大，因为每个40nm的银溶胶 粒子含有约IO6个银离子。从而提高了检定的灵敏度并且仅需要少量的样品。此外，银形 成用作生物标记物的稳定溶胶。它也易于被氧化以形成银离子。图1至5和以上描述仅涉及使用特定抗体/抗原机理、传送和标记设置以及氧化 法的合适的采集和检测程序的一个实例。然而，以下描述的设备和方法不限于单独应用此 方法，并且可以与其它检测机理，即与不同的分析物捕获和检测机理以及与其它标记物检 测方法一起使用。接下来参考图6，显示了在此实例中为测试条或芯片30的形式的样品载体的一个 优选实施方案。其形成为意图用于一次性使用的应用的小型手持式元件。其典型地预装填有适合的化学成分，在此实例中为磁性载体粒子和标记物，它们与抗体结合以用于特定抗 原的检测。为此目的，在芯片30的结构内设置有多个室，以下描述其一些实例。在此实施方案中，芯片30的外壳包括便于医务人员把持的手持部分32和在其前 端的处理部分34，所述处理部分34包括用于将待测试试样插入并且用于连接到检测器的 合适的端口，其实施方案将在以下描述。典型地，入口允许通过毛细管作用将流体例如血液 的样品吸入装置的室中。芯片30的处理部分设置有通过导管分开的培育室和检测室，即具有等同于以下 描述的图7和8中所显示结构的结构。图6还显示设置有数据连接器36的芯片30。所述数据连接器36包括一个或多个 用于对检测器装置(在以下详述)提供与芯片的种类和/或特性相关的数据，例如，芯片被 设置要测试的抗原、与抗原本身相关的数据、测试参数等的装置。以下进一步描述数据连接
ο图6显示数据连接器36作为与芯片30分离的元件，在此情况下可以将其在与芯 片连接至检测器的位置分开的任何合适的端口位置与检测器连接。对于其它实施方案设想 的是，可以将数据载体36与芯片30形成为整体，可以作为芯片30的外壳的整体部分。优选将芯片30制成简单廉价的部件。在图7中所示的一个实施方案中，使芯片形 成为在上覆盖层40和下覆盖层42之间具有多个层的夹层结构体。设置至少一个例如膜的 中间层44，其具有提供装置的培育室48和检测室50的切口 46以及到那里通过的分离通道 52。这些室由装置的上部元件40和下部元件42的内表面封闭。上部40中设置有孔M，所 述孔M与培育室48和检测室50之间的通道52对准，以用于引入将要测试的样品，这在以 下进一步详细描述。图7示例了芯片30的有利并且方便的结构，其制备简单并且廉价，并从而可以容 易地以很低成本被提供作为一次性使用的装置。具体地，仅必要的是提供三个合适的材料 层，即具有在其中模制或钻出的适宜孔的上覆盖层40，具有在其中切割的室和导管的形状 的中间层，以及下层。随后可以例如通过粘合剂、热粘合或以任何其它适宜的方式，将这些 层组装并接合在一起，以便在装置30中形成流体密封的室和导管。然而，设想其它实施方 案包括，例如，在外层40、42中的一个或两个的内侧上形成室48、50和导管52，在此情况下， 装置可以仅需要两个元件，即作为外壳的上半部40和下半部42。当然，这将需要专门的模 具设计，而不是如图7中示例的实施方案的情况能够由扁平膜制备。优选对培育或混合室48提供一个或多个通风口以在将样品插入装置的过程中允 许空气排出。可以将这样的通风口设置为在芯片的上覆盖层40中的小孔或者层44中的小 通道或者任何其它适宜的形式。虽然芯片30优选具有基本上扁平和平坦的构造，但是可以具有任何其它形状，特 别是当其由多个模制部件形成时。就把持容易性、在检测器装置中恰当的定向以及标记而 言，优选如所示的扁平构造。在优选实施方案中，芯片30由惰性材料制成，所述惰性材料包括塑料材料、玻 璃、硅酸酯(silicate)、聚硅酸酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、尼龙等。图7中所示的示意性实例补充(complement) 了由用于连接检测器装置的连接器 元件以及由用于检测其中提供的离子或其它标记物的一个或多个端子。在优选实施方案中，并且如图中所示，检测端子60是用于检测处于在检测室中的形式的样品的电特性的电 端子。然而，其它类型的检测端子或探针被设想用于检测其它参数，如光端子、共振端子、等 离激元端子、振动(如拉曼)端子或声波端子。以任何形式提供的芯片30的简单性使其作为用于测试抗原的临时利用型 (throw-away)产品可用并可行。以下描述了可以在一个芯片内提供多种抗原的测试的不同 实施方案。设想的是，在一些实际的实施方案中，芯片30的长度可以为几厘米，优选至多 IOcm,并且宽度为几厘米，优选至多4厘米；并且最优选其具有约4x2厘米的尺寸。室48和 50，以及导管52和端口 54(后者在合适的情况下)优选具有至多Imm并且优选在5μπι至 500μπι之间的高度。这可以促进流体在装置30内的毛细管作用。优选培育室48的容积为 约0. 5 μ 1至约100 μ 1，最优选1至10 μ 1。检测室50的容积优选为至多约20 μ 1并且最 优选0. 5至5μ1。导管52的容积优选为0. Ιμ 至ΙΟμΙ，最优选0. 5μ1至3μ1。导管 52的长度优选在Imm至5cm之间，并且最优选在0. 5至2cm之间；宽度优选为约1至5mm， 最优选约1至3mm并且在优选实施方案中为约2mm。现在参考图8，显示了装填有载体和标记物的处于供应给最终使用者如普通医生、 救护或医院人员的形式的芯片30的内部构造的示意图。因为每个芯片都意图用于一次性使用，所以其在培育室48中预装填有与特定抗 原相关的成分，即遍布于装置的室和导管中的适宜形式的惰性流体载体、悬浮在液体载体 中的磁性粒子10和标记物粒子12，粒子10和12中的每一种拥有对于将要测试的特定抗原 适合的抗体14、22，并且在此实例中其在检测室50中预装填有电离物质。端口 M是在培育室48和检测室50之间沿着导管52的位置连接的，并且使其尺 寸适合通过毛细管作用吸入将要测试的样品，例如在医疗应用中为血液、唾液或其它身体 上的样品。端口 M的位置使得进入装置30的流体的流自然地推开室48、50中的成分，并 从而帮助从检测室50中分离标记物粒子12直至如所预期的将它们携带至此。这限制了未 结合的标记物12进入检测室中而引起读数的错误。当产生读数时，标记物12的量因而可 靠地直接与在初始试样中寻求检测的抗原的数目/量相关。类似地，导管52优选具有这样的尺寸其允许借助于在此实例中的外部磁力使组 合的载体/抗原/标记物粒子从其中通过，但是对于显著自然迁移是不足的。在优选实施 方案中，用载体和标记物粒子10、12以及在室50中用标记物检测粒子预装填芯片30，并且 为了储存和运输的目的，这些粒子优选为干燥的或以干燥形式提供的。从而这些粒子在芯 片30中保持基本上不可移动的状态。通过入口 M引入的流体样品使储存的粒子与水化合 或另外产生储存粒子的悬浮液并且允许装置30执行其功能。在备选的实施方案中，储存在芯片30中的粒子可以储存在液体中并且借助于可 溶或可破裂的屏障保持在它们各自的室48和50中，所述屏障典型地在端口 M和室50之 间的导管52的部分处。例如通过磁性粒子本身在它们被传输到检测室50时可以将可破裂 的屏障破坏。在另一个实施方案中，可以通过将壁40、42弹性地压在一起或者通过任何合 适的关闭机构将导管52简单地关闭。从而，当将待测试样品进样到端口 M时，通过端口将其吸进导管52中并从那里进 入培育室48中。在室48中，任何与抗体14和22相容的抗原16都将与这些结合，从而形成载体10、抗原16和标记物12的复合物。样品中的任何其它抗原和物质将保持溶解或悬 浮在室48中的载体流体中，而将不与载体10或标记物12结合。如有必要或需要，可以对培育室48施加移动磁场以便移动磁性载体10并从而搅 拌混合物。这样的磁场可以通过电磁装置和合适的电源容易地产生，一个实例是适当排列 在室48上的一系列电线圈(electrical coils)。使引入的样品在室48中混合被认为足以使样品中的相关抗原与载体和标记物粒 子12结合的时间，但是在本文中称为培育的过程也可以等效地描述为结合、组合或其它合 适的术语。在此培育期后，在朝向检测室50的方向，在室48和导管52上施加移动磁场。这 可以通过置于芯片上的适当排列的电线圈获得，所述电线圈被设置在例如以下描述的检测 器中，并且供电以在从室48到室50方向提供脉冲电磁场。技术人员将理解的是这些线圈 或这些线圈的一部分也可以用于在室48内提供混合作用，例如，通过通过线圈改变电流供 应以产生在载体粒子10内的不同移动进行。产生的移动磁场吸引磁性载体10从室48进入并通过导管52，朝向并随后进入检 测室50，即在图8的视图中朝左。在此阶段中基本上所有磁性粒子10将并且应当被吸引到 室50中，包括没有抗原附着的那些。然而，没有附着于磁性载体10以及样品中的任何其它 抗原成分和其它成分的标记物粒子12将保留在培育室48中，因为它们将不受施加于芯片 的磁力的影响。在例如显示在图40至47中的一些实施方案中，优选利用导管52作为洗涤区以阻 挡任何可能在由磁性粒子所引起的流中被捕获的未结合的标记物并且防止未结合的标记 物到达检测室50。为此目的，可以对导管设置障碍物如立柱522、曲折部526、隆起5 和 凸起特征。这些特征可以导致流中的湍流并有助于将未结合的标记物与磁性粒子混合物分
1 O如图40所示，立柱522可以具有三角形横截面，或者可以具有不同的横截面如圆 形(图42)。可以将立柱522设置在端口 M的任一侧上(图41)，仅在一侧上，或者遍布导 管52 (图42)。优选将最接近的立柱522设置在导管52相对的两侧上以迫使流沿着迂回的 线路。可以将隆起5M设置在导管52的任何一侧上，以导致流的湍流并帮助将未结合的 标记物与磁性粒子混合物分离。隆起5M可以为圆形(图4 或三角形(图46)或任何其 它干扰流的形状。可以通过在导管52的侧面中提供扭曲来设置曲折部526(图47)。显示检测室50设置有多个电端子60，典型地为多个延伸至室50内部以能够测量 电荷或导电性以及在一些实施方案中对室50的内容物赋予电能的金属、金属性或另外导 电性材料的条的形式。在上述具体的实例中，用硫氰酸铵填充室50，所述硫氰酸铵形成银纳米粒子的带 电表面，银纳米粒子可以被吸引至电极表面并且被电化学氧化。在一种变型中，可以用能够 使银溶胶标记物12的银粒子溶解并电离的氧化或电离化合物填充室50。根据图5的图示， 这在室50中的载体流体中产生了大量的银离子。可以通过对带正电的银离子施加负电势 而使它们被吸引至电端子60，从而提供与转移到检测室中的银的存在和量相关的可测参数以及由此提供在初始样品中相关抗原的存在和量。没有与抗原结合的磁性粒子10将不随 身携带任何标记物粒子12，并因而将对室50中标记物的量没有贡献。因此，对于检测而言， 它们将是无关的。技术人员将理解的是，在标记物12产生可测量的电参数的情况下，提供电端子60 是相关的。设想到的是，提供其它用于测量的参数如颜色、照度、半透明度或不透明度以及 任何其它可测量参数的其它实施方案。在此情况下，设想将提供其它检测装置，如光传感器 或仅用于这样检测器的窗口来代替电端子。现在参考图9，显示了检测器装置70的一个优选实施方案。这是有利地能够实施 化学检定、解释结果并将它们显示在显示屏72上的手持整装装置。检测器装置70还设置有 一个或多个操作按钮74以能够进行各种普通基本操作如接通或切断装置，重新设定装置 以用于新的测试等。在装置的另一端，设置了设计为接收上述类型测试芯片30的端口 76。图10显示了检测器装置70的分解图，从而可以看到其主要部件。在此实施方案 中，装置70由其中设置了电路板82的具有两部分78、80的塑料外壳构成，所述电路板82 固定装置的部件，包括可以为LCD屏幕的显示屏72、连接器元件76，合适的电路包括微处理 器或逻辑单元84以及存储器(在这里仅显示了一个电子部件，但是技术人员将理解的是在 实践中将有多个)。此外，电路板支持电池86和PCB开关88，所述PCB开关88与模制按钮 74共同起作用。盖窗口(cover window)90覆盖上半部盖78中的入口窗92。将理解的是 此实施方案的电子部件可以是印刷的以及在标准PCB板上。电路还优选在适当的存储器中包含测试参数和用于识别测试是否进行和用于解 释所需要的测量结果的数据的数据库。这样的数据取决于测量的参数和它们与测试对象疾 病的关联。技术人员将易于理解这种数据的特点，因为它构成技术人员常识的一部分。检测器装置70可以包括其它部件，如用于产生警报信号的蜂鸣器或扩音器、与计 算机的连接器等。连接器元件76包括电部件，所述电部件适于对测试芯片30赋予磁场以用于使磁 性载体粒子10在芯片内移动；和电连接元件，所述电连接元件用于与芯片30的端子60连 接以用于测量在测试过程中产生的电信号。除这些部件以外，设置测试器70经由连接器元 件76或其它单独部件(未显示)能够接收并读出数据载体36上的数据。用于连接器元件的合适构造的一个实例以示意形式显示在图11中。可以看到测试芯片30位于检测器70的与测试芯片30共同起作用的部件的下面。 特别地，在连接器76的插槽(slot) 90内设置了电线圈92的线性阵列，其位于测试芯片30 的室48、50和导管52的上面。以技术人员明显的方式，将它们通过合适的连接器总线94 连接到检测器70的电路84。连接器76还设置有多个与测试芯片30的电端子60连接的电 端子96，并且这些端子96也与电路84连接。图12显示了图11的元件的可能的实际实施方式。图12以示意的形式并且以部 分横截面显示了连接器76的正视图。芯片30将以在图12的视图中进入纸的方向滑动进 入连接器76中。有利地，将电线圈92嵌入到连接器76的塑料结构中，同样将电总线94嵌 入到连接器76的塑料结构中。从而，当将芯片30插入连接器中时，它的室48、50自动与线 圈92对准，同样其电端子60也与连接器的端子96自动对准，后者伸入插槽90中。在使用中，可操作电路在线圈92中选择的那些中产生电流，由此产生电磁场和进入芯片30的力。可以以一种模式对线圈92供电，并且在一个实施方案中，以便在样品引入 芯片30中后混合培育室48中的成分。类似地，可以在需要将磁性粒子10移动到检测室50 中时对线圈92供电，以在从培育室48到检测室50的方向产生移动电磁场。用于产生这种 电磁场的精确的电机理完全在适合的技术人员的能力内。在另一个实施方案中，检测器装置70设置有多个固体磁体或螺管式磁体 (solenoid magnet)。将这些以从培育室48到检测室50的方向移动跨越芯片30，以便将磁 性粒子10移动到检测室中以及附着于它们的抗原和标记物随它们移动到检测室中。一个 实际的实施方案将一系列的固体磁体设置在转盘部件的周边，其在室48和导管52上旋转 以便移动磁体穿过那里。也可以移动这样的磁体以在室48内提供混合力。图12还显示了在连接器76的下壁中设置识别检测器98。这将在以下情况下设 置芯片30本身携带标识符如机器可读编码(例如条形码、编字码或编号)乃至机器编码， 如在芯片30的外壳中形成的键盘编码(key coding)元件。在芯片携带一些电子数据表格 如与想要进行的测试相关的电子表格形式的数据、与测试参数相关的数据的情况下，检测 器元件98还可以提供传输到电路84的数据。在一些实施方案中，还设想到芯片30或哑芯片(dummy chip)可以携带更新的软 件用于检测器装置70，所述软件可以通过连接器76中的检测器元件98或者设置在装置70 的外壳上其它地方的等效元件下载。这将提供一种方便并有效的方法，即以与将要进行的 新测试相关的数据更新装置70，以检测新的抗原或其它医学病症，以及提供一般的软件更 新。因此组件70可以保持经常更新而不需要在其它地方维护该装置。设想在一些实施方案中，芯片本身可以是“智能”芯片，S卩，芯片可以携带识别其设 计用来进行的测试所需的数据，并且提供用于解释由装置70进行的任何测量结果的数据。 在此情况下，单独设计检测器元件98和电路84以从芯片30读取数据，在适当时对其询问 以获得所需数据。现在参考图13至22，显示了芯片30和检测器装置70在医疗应用中使用的实例， 例如，由医生的护士使用用于诊断患者，如图13中所示，或者由患者自己使用，如图14中所示。将芯片30置于密封袋100中，在此实施方案中的密封袋100设置有透明的前窗以 允许看到芯片30，这在芯片上携带标记如芯片30的类型的情况下是有用的。如图16和17中所示，优选的是，一旦从袋100中取出芯片，就将其在测试器70中 检查以确保其是用于将要进行的测试的恰当芯片。为此目的，可以使检测器70读取芯片30 上的标识符并显示芯片30设计用来进行的测试的指示。在此实例中，芯片30设计用来对 患者进行心脏功能检查。在此情况下，测试可以寻找以下心脏功能障碍的指示之一的变化 如球蛋白、肌钙蛋白-I或T、NT-pro-BNP(氮末端前体脑钠肽(Brain Nutreated protein)) 或直链BNP (straight BNP)；为此载体粒子10和标记物12的结合成分14、22具有适当的 部分，如抗体、模拟表位或DNA或RNA。一旦使用者确定芯片30是恰当的片，可以通过适当按下一个或多个按钮74开始 测试序列。有利地，装置70随后通过显示器72上的适当说明引导使用者通过程序的各个步骤。在此具体的实例中，程序的第一步是患者或护理人员，典型地通过针刺从患者获得血液样品，如图18中所示。在此实施方案中，芯片30的端口 M设置在其末端，在此情况下，端口通过细长的 导管102与装置的室48和50之间的导管52连接。有利地，在此实例中，室48和50将横 向位于芯片30的末端34，并从而完全在装置70的连接器76内，如将具体从图17和19中 明显的。一旦使用者将血液样品沉积在芯片30中，可以再次通过适当按下一个或多个按 钮74或者仅在预定的时间后运行装置70，以开始混合并传输室48和50内的相并随后通过 电极60和96取得读数。然后装置70将确定患者是否具有进行测试的抗原并由此确定相 关的医学病症。在图20的实例中，将装置70设计为显示测试的简单的正或负的测定结果， 即患者是否具有特定的疾病。在其它实施方案或医疗测试中，可以将装置70设置为提供所 测试参数的数量的指示，例如抗原水平以及由此疾病的严重程度。可以以多种方式实施对检测室50中的离子的检测，检测器装置70并不专用于这 些测试中的任何一个。在一个实例中，可以操作检测器装置70对一个电极60即工作电极 施加正电压，所述正电压吸引离子，导致它们迁移至电极或富集在电极上，并且结果此电极 镀覆有离子。在合适的时间后，将工作电极的极性逆转，导致离子在离子云(ion cloud)中 被剥离掉。通过测量在此扫描电压过程中通过其它两个电极的电流来检测离子的浓度。在 此实施方案中提供了两个其它电极，一个为对电极并且另一个为参比电极。但是，在非常小 的芯片30的情况下，可以仅提供两个电极，没有必要具有对电极。测试后，可以将芯片30与其它医疗废物丢弃。因为在测试过程中没有测试样品与 装置70接触，所以装置70适于直接进行其它测试。能够测试一种成分并且仅需要少量样品用于分析的装置和芯片，可以比更复杂的 测试系统和方法远远更快地提供结果。因此，医生如全科医师可以在医疗检查过程中进行 测试并且几乎立即获得测试结果，从而能够对患者提供即时并且适当的医学治疗。这在许 多应用中是特别有用的并且能够节省了有时为获得医疗测试结果而可能花费的时间。一个 实例是检测患者是否受到特定病毒如流行性感冒、麻疹、脑膜炎等的新型菌株的感染。在这 样的情况下，全科医师可以具有不同的芯片30的选择，并且可以在一次会诊中测试患者直 至识别出患者携带的病毒。随后可以立即给予患者恰当的医学治疗。与使用传统测试系统的几小时以上相比，在原型测试中发现了测试可以进行大约 几分钟，在一些情况下为几十秒。此外，因为样品芯片30仅测试一种具体的病症或感染，所以其制备廉价并因此对 于一次性使用的应用在经济上和实用上是可行的。此外，当仅测试一种病症时不浪费检定， 而在使用可以同时测试五种以上病症的“芯片实验室”将发生浪费。对于个别具体病症有 各自的样品芯片30测试的进一步优点是没有必要对多种病症或感染进行复杂分析。现在参考图23，显示了与图9至20以及上述的检测器装置类似的检测器装置70’ 的另一个实施方案。不同之处在于其包含通讯按钮110和无线通讯装置(未显示)。这两 个部件的用途是当完成检定时，使用者启动通讯按钮110，通讯按钮110继而启动装置70’ 利用无线通讯装置将检定结果无线地传送至分开的终端。可以在安全的传送中将数据以可 处理的形式发送到计算机中。终端可以在患者医生的办公室，例如在医生对患者提供了用 于常规测试的诊断装置70’的情况下。备选地，终端可是医院的中央数据库以便能够使患者的记录保持更新。数据可以被多个经授权的用户访问。对于护理人员此实施方案也可以是非常有用的。与医院的通讯不仅允许对此提供 当患者到达时将需要何种治疗的预先警告，而且使得能够进行更彻底和可靠的诊断，因为 医院数据库将具有之前检定的详细内容以及患者以前的病症。在患者需要紧急医疗护理 (attention)的情况下，与医院的这种预先通讯可能是极有益的，其中可以在运送至医院的 过程中进行诊断由此可以在患者到达时准备恰当的治疗。其中这样的预先诊断可能是至关 紧要的实例为在心肌梗塞的情况下，可以越快地治疗患者，就可以越大地避免长期损害的 风险。此外，可以使用这种装置进行这种原位诊断将允许护理人员在现场或在运送至医院 的过程中实施一些医学治疗，这同样在患者将受益于早的医学治疗的情况下非常有用。目 前，考虑到在救护车和其它护理车辆中这种诊断设备的缺乏，这样的预先治疗是不可能的。诊断装置的另一个实施方案显示在图对至沈中。图M显示了用于与医院和其 它医疗人员典型使用类型的个人数字助手(PDA) 172连接的诊断装置170。装置170包括具 有上半部174和下半部176的外壳，所述上半部174和下半部176成形为提供托架室176 用于固定匹配的PDA 172。该装置包括支持电路184的电路板182和连接器176，其全部都 与上述检测器70的实施方案的等效元件类似。在此实施方案中，可以从PDA 172的电源对 装置170供电并因此不需要配备其自己的电池，尽管一些实施方式可能提供此电池。电路 板182还支持与PDA172上相应连接器匹配的连接器186。设想图对至沈的托架式检测器170可以是使用PDA 172作为哑终端(dumb terminal)的智能装置，或者可以仅是与PDA 172的接口，在此情况下PDA 172设置有适于 驱动托架式装置170并且分析由其获得的读数的软件。选择通常为这些装置的供应者以及 在一些情况下使用者的个人选择。优选将装置170配置为通过PDA装置172执行之前通过一个或多个模制按钮74 和显示器72(以及图23的实施方案的通讯按钮110)执行的作用。使用图M至沈的托架型装置170的实例显示在图27至36中。如从图27中可见，由护理人员使用该装置照料在街上病倒的人。在现场，护理人 员可以将她的PDA 172插进托架170中，然后选择一种或多种芯片30来测试一种或多种可 能的患者病因。图观中，医疗顾问在医院环境中使用托架型装置170。如将从图四至34明显的是，装置170的操作模式与上述实施方案70相同。图35 中，显示在将患者运送到医院的过程中使用该系统，其中护理人员已经进行了诊断并且在 此实例中处于以下过程中与医院联系以预先告知患者的病症，并且在适合的情况下接收 在抵达前对患者进行初步医学治疗的指示。这可以节省治疗患者的关键时间，这许多情况 包括心肌梗塞中是有用的。类似地，在一些情况下护理人员可以确定患者不具有需要医院治疗的医学病症， 在此情况下，可以将患者直接带回家康复，节省宝贵的医院资源。当然，可以将检测器装置170连接至PDA 172意味着医疗人员可能必须掌握设备 以及来自他们常规PDA的数据、他们熟悉的功能并且不需要他们将数据从一个装置传输到 另一个装置。相反，他们可以将他们的全部数据保留在他们的PDA装置172中并简单地将 其放入诊断装置170中进行测试。这也允许开业医生容易得到患者的医疗数据。现在参考图37，显示了与图8的测试芯片类似的测试芯片30的视图。不同之处在于芯片、特别是诱导(induction)室48中的内容物。在此实施方案中，室48中的内容 物具有两种不同的标记物粒子12、12’，其可以例如为不同的金属如银、金、铜、锌、铅等的粒 子，或者担载有氧化还原物种如芳族化合物或染料的粒子。可以使用任何类型的标记物粒 子12，12’，只要它们允许通过不同的方法检测或附着于可以利用不同机理传输的载体粒子 IOUO'即可。在提供不同测量特性的标记物的情况下，这些可以是例如能够通过已知方法 检测的银和金。在备选方案中，标记物粒子之一可以是提供可测量电参数的类型的粒子，而 另一种为提供可测量光参数的类型的粒子。可以使用标记物的任何组合。在图37的实施方案中，对不同的标记物粒子12、12’各自提供对特定抗原特异性 的抗体。磁性载体粒子10在其磁性部分方面是相同的，但是具有不同的抗体以便使它们与 相应的抗原连接。因此，在培育时，第一种类型的抗原与第一标记物12和第一磁性载体10结合，并 且第二种类型的抗原与第二标记物12’和第二磁性载体10’结合。培育后，将磁性粒子10、 10’吸入检测室50中并根据用于附着于它们的标记物的适合的分析方法进行分析。为此目的，检测器装置70、170可以设置有多个传感器，一个用于一种使用的标记 物。因为标记物12、12’都是最初提供到具有连接在培育室48和检测室50之间的端 口 M的培育室48中的，所以进入装置30中的流体的流将仍然推开室48、50中的成分并将 两种标记物12、12’从检测室50中分离，直至如预期它们被携带到该检测室中。明显的是图37的实施方案可以用于通过适当地提供不同的标记物粒子和连接成 分(connector elements)(在抗原的情况下为抗体)来对样品中多于两种的抗原或者其它 成分进行测试。接下来参考图38，显示了适于分别测试例如来自一个样品的三种不同抗原的芯片 300的实施方案。此实施方案提供了不同组的室和连接导管48-50、48，-50，和48”_50”的 层叠构造，所述不同组的室和连接导管48-50、48’ -50’和48”_50”各自拥有磁性载体粒子 10、10’和10”以及标记物12、12，和12”。将共用进样端口 54与在每种情况下都介于培育 室48、48’、48”和检测室50、50’、50”之间的导管52中的每一个连接，从而以推开培育室 48、48’、48”和检测室50、50’、50”中的成分的方式，将所采集样品的一部分进样到每个测试 区中。以此方式，借助于在磁性粒子和标记物粒子上的适当抗体，在保持它们彼此分开的同 时，每个测试区都可以测试特定的抗原，因此允许使用相同的标记物类型，例如银溶胶。使用类似于图7中所示的平面层的夹层构造可以容易地制造图38的实施方案。在 此情况下，在远离连接端口 M和每个导管52的孔的条件下，将一系列多孔层44置于一系 列无孔层(未显示)之间。可以设置任何数量的这样的层44，以便测试任何数量的成分。图39显示了室设计的另一个实施方案，在此情况下为在一个层中的平坦构造。 所述结构是这样的设置与共用进样端口连接的三组培育和检测室48-50、48’ -50’和 48”-50”，它们连接至共用进样端口，所述共用进样端口以推开培育室48、48，、48”和检测室 50、50’、50”中的成分的方式与在每种情况下都介于培育室48、48’、48”和检测室50、50’、 50”之间的三根导管52、52’和52”连接。通过在类似于图7的实施方案的夹层设计的中间 层中切割相应的形状可以容易地制备这样的构造。此设计也允许测试三种不同的成分，如三种不同的抗原。
在图38和39的两个实施方案中，优选的是检测器装置可以是独立控制的，所述检 测器装置设置有三个连接器元件用于与端子组60、60’和60”中的每一个连接。虽然上述实施方案涉及医疗应用，但是在本文中教导的装置和测试方法不限于 此。它们可以同样地应用于许多其它应用的测试中，包括，例如，水污染、空气混合物的环境 测试。该列举不是限制性的。此外，可以使用其它释放剂如具有带电单元的硫醇代替硫氰酸铵。如上所述，不需要对检测器装置提供进行检定所必需的软件。相反，可以对测试芯 片本身设置用于其它装置的智能卡，所述智能卡可以提供信息以及在一些情况下对检测装 置的控制。上述实施方案显示了处于封闭外壳形式的样品载体10。还设想的是可以有开放式 装置。在一个实例中，样品载体为基本上扁平的结构体的形式，所述扁平的结构体配置有 一系列由亲水性物质制成或用亲水性物质覆盖的区域，所述一系列区域提供室48和50以 及导管52(入口 M可以为导管52的区域，但总是在室48、50之间)；和由疏水性物质制成 或用疏水性物质覆盖的周围区域。在另一个实例中，使室48和50以及导管52、任选入口 54形成为在基本上平坦的基板中的凹槽。根据需要，可以将以上实施方案和变型的特征组合和互换。
权利要求
1.一种样品载体，所述样品载体形成为用于测试在样品中是否存在物质，所述样品载 体包括样品支撑元件；在所述样品支撑元件内部或上面的混合区和检测区；在所述混合 区和检测区之间的连接通道，所述连接通道可以起着将待测试样品传输到所述混合区中， 并且在所述混合区和检测区之间传输试剂的作用；和在所述样品支撑元件内部或上面的所 述待测试样品的入口，所述入口在所述混合区和检测区之间与所述通道连接。
2.根据权利要求1所述的样品载体，其中所述入口在所述混合区和检测区之间与所述 通道连接，使得进入装置的样品流体的流推开所述混合区和检测区中的成分。
3.根据权利要求1或2所述的样品载体，其中所述通道通过毛细管作用使液体在其中 移动。
4.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，其中所述载体形成为基本上平坦的结 构体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，其中所述载体基本上是扁平的。
6.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，其中所述样品支撑元件形成外壳的壁。
7.根据权利要求6所述的样品载体，其中所述外壳形成为夹层结构体，所述夹层结构 体包括第一覆盖层和第二覆盖层以及至少一个中间层，所述至少一个中间层中具有用于提 供室和导管的凹槽或孔，所述第一覆盖层和第二覆盖层中的一个提供通向所述导管的入
8.根据权利要求7所述的样品载体，其中所述第一覆盖层和第二覆盖层对所述室和导 管提供相对的壁。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的样品载体，其中所述样品支撑元件包括多个亲 水性区域，所述亲水性区域提供所述混合区和检测区、所述导管和入口。
10.根据权利要求1至5中任一项所述的样品载体，其中所述样品支撑元件包括提供所 述混合区和检测区、所述导管以及入口的凹槽。
11.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，所述样品载体包括至少一个检测器 端子，所述检测器端子被设置成与所述检测区通讯。
12.根据权利要求11所述的样品载体，其中所述至少一个检测器端子包括电端子。
13.根据权利要求11所述的样品载体，其中所述至少一个检测器端子包括光端子、共 振端子、等离激元端子、振动端子或声波端子。
14.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，所述样品载体包括标识符元件。
15.根据权利要求14所述的样品载体，其中所述标识符元件可以起着识别所述载体的 类别的作用。
16.根据权利要求14或15所述的样品载体，其中所述标识符元件包括编码单元。
17.根据权利要求14、15或16所述的样品载体，其中所述标识符元件包括存储元件，所 述存储元件可以起着提供与所述样品载体有关的测试涉及的数据的作用。
18.根据权利要求17所述的样品载体，其中所述存储元件包括可传输至与所述样品载 体有关的测试器装置的数据。
19.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，其中所述混合室装填有具有载体成 分和标记物成分的流体。
20.根据权利要求19所述的样品载体，其中所述检测室装填有标记物检测成分。
21.根据权利要求20所述的样品载体，其中所述标记物检测成分可以起着以下作用 使所述标记物成分电离并且由所述标记物成分产生可通过电检测进行测量的离子。
22.根据前述权利要求中任一项所述的样品载体，其中所述载体是一次性使用的装置。
全文摘要
公开了用于对样品实施测试如用于医疗测试的设备和系统。该设备包括样品芯片(30)，该样品芯片(30)设置有分析物和待测试样品可以位于其中的至少两个室(48，50)，一个室为混合室(48)并且另一个为检测室(50)，后者设置有传感器或能够感测一个或多个有关样品的参数的装置。检测器装置(70，170)包括插槽(76)，用于固定样品载体(30)；驱动装置(94)，用于例如通过电磁力使部分样品从混合室(48)移动到检测室(50)；感测装置(60)，用于感测一个或多个参数；诊断装置(84)，用于分析感测的参数；和显示装置(72)，用于对使用者显示测试的结果。测试装置(70，170)优选是手持式的，所述样品载体(30)优选为一次性芯片的形式。
文档编号G01N33/543GK102089661SQ200980126820
公开日2011年6月8日 申请日期2009年5月26日 优先权日2008年7月10日
发明者罗伯特·安德鲁·波特 申请人:英国政府创新、大学与技能部