专利名称：分析物监测装置和使用方法
技术领域：
本发明总的来说涉及用于体内监测分析物(例如葡萄糖或乳糖)的装置和方法。 更具体地，本发明涉及用于使用电化学传感器体内监测分析物的装置和方法，以提供该病人的有关分析物水平的信息。
背景技术：
葡萄糖或诸如乳糖或氧等其他分析物的水平的监测对于一些特定个体的身体健康十分重要。葡萄糖或其他分析物水平的高或低可能会有不利影响。对于糖尿病患者来说， 葡萄糖的监测非常重要，因为他们必须知道什么时候需要使用胰岛素以降低其体内的葡萄糖水平，或者什么时候需要额外葡萄糖以升高他们体内的葡萄糖水平。很多糖尿病患者采用的亲自监测其血糖水平的常规技术包括定期抽血，将血液施加到测试带上，然后利用比色法、电化学方法或光度计检测来确定血糖水平。这种技术不能连续或者自动地监测体内血糖水平，而通常需要定期地用手动操作方式进行。不幸的是，血糖水平监测的一致性在个体之间的变化很大。很多糖尿病患者发现定期测试很不方便，并且有时他们会忘记测试其血糖水平，或者没有时间进行适当的测试。另外，一些个体希望避免测试引起的疼痛。这些情况可能会导致高血糖或低血糖现象。一种能够连续或自动地监测个体的血糖水平的体内葡萄糖传感器会使个体更容易地监测其血糖或其他分析物的水平。已经研发了很多装置，用于连续或自动地监测血流或间质液中的分析物，例如葡萄糖。很多这样的装置使用电化学传感器，其直接植入到病人的血管中或者皮下组织内。然而，这些装置经常难以大规模地再现性或价廉地生产。另外，这些装置一般较大、笨重，和/ 或不灵活，并且很多不能在受控的医疗设施(例如医院或医生的办公室)之外有效地利用， 这限制了病人的活动。—些装置包括传感器引导物，其放置在病人的皮肤上或靠近皮肤的位置上，并且可以绑附在病人身上以将传感器固定在位。这些传感器引导物一般较笨重，不能自由移动。 另外，传感器引导物或传感器包括用于将传感器连接到其他设备以将信号从传感器传输到分析器的电缆或电线。传感器引导物的尺寸和电缆与电线的存在限制了这些装置在日常的方便使用。因此需要一种小巧精致的装置，其能够在基本不限制病人的运动和活动的情况下操作传感器并对分析器提供信号。在设计一延伸使用的传感器时，病人在植入有传感器的同时的舒适度和可进行活动的范围是重要的考虑因素，其中所述传感器用于连续或自动地在体内监测分析物(例如葡萄糖)的水平。需要一种小巧、便捷的装置，其可以连续地监测分析物(例如葡萄糖)的水平，同时还允许病人能够参与正常的活动。分析物水平的连续和/或自动的监测可以在病人的分析物水平处于或接近阈值时给病人发出警告。例如，如果分析物是葡萄糖，那么， 监测装置可配置成给病人发出高血糖或低血糖正在发生或将要发生的警告。于是病人可以采取适当的措施。
发明内容
一般来讲，本发明涉及利用皮下埋植传感器以连续和/或自动地在体内监测分析物水平的方法和装置。使用时，很多这样的装置是小巧并便捷的，因此允许有很大的活动范围。一个实施方式是传感器控制单元，其具有适于放置在皮肤上的壳体。该壳体还适于容纳电化学传感器的一部分。传感器控制单元包括两个或更多个设置于壳体上的导电触点， 导电触点被配置成用于耦接至传感器上的两个或更多个接触垫。发射器放置在壳体内并耦接至多个导电触点，以发送使用传感器获得的数据。传感器控制单元还可包括多个可选元件，例如，用于粘着到皮肤上的粘合剂，安装单元、接收器、处理电路、电源(例如电池)、警报系统、数据存储单元、监测器电路和温度测量电路。其他可选元件如下所述。本发明的另一实施方式是传感器组件，包括上述传感器控制单元。传感器组件还包括具有至少一个工作电极和至少一个耦接到工作电极或电极的接触垫的传感器。传感器还包括可选的元件，例如，对电极、对/参考电极、参考电极、温度探针。下面描述传感器的其他选择和元件。本发明的另一实施方式是分析物监测系统，包括上述传感器控制单元。分析物监测系统还包括具有至少一个工作电极和至少一个连接到工作电极或电极的接触垫的传感器。该分析物监测系统还包括显示器单元，其具有用于从传感器控制单元接收数据的接收器，和耦接到接收器的显示器，显示器用于显示分析物水平的指示(indication)。该显示器单元还可选地包括多个元件，诸如，例如，发射器、分析器、数据存储单元、监测器电路、输入装置、电源、时钟、灯、寻呼机、电话接口、计算机接口、警报器或警报系统、收音机和校准单元。显示器单元的其他元件和选择在下面描述。另外，分析物监测系统或分析物监测系统的元件可选择性地包括能够确定药物或治疗方案和/或给药系统的处理器。本发明的另一实施方式是用于将电化学传感器插入到病人体内的插入盒。该插入盒包括插入器。插入器的一部分具有尖锐、刚性、平面结构，适于在插入电化学传感器时支持传感器。插入盒还包括插入枪，插入枪具有被配置成用来接收电化学传感器和插入器的端口。该插入枪具有用于驱动插入器和电化学传感器进入病人体内的驱动机构，和用于在将传感器留置在病人体内时取回插入器的回收机构。另一实施方式是使用电化学传感器的方法。将安装单元粘着在病人的皮肤上。插入枪对准安装单元的端口。将电化学传感器设置在插入枪内，然后利用插入枪将电化学传感器插入到病人的皮肤内。取出插入枪，将传感器控制单元的壳体安装在底座上。将设置于壳体上的多个导电触点耦接到放置在电化学传感器上的多个接触垫，以准备使得传感器待用。本发明的一个实施方式是用于检测植入的分析物-响应传感器失灵的方法。将分析物-响应传感器植入病人体内。分析物-响应传感器包括N个工作电极和一个公共对电极，其中N是整数，并且大于或等于2。然后获得在N个工作电极之一和公共对电极产生的信号，并且，如果来自公共对电极的信号在预定的阈值限度内不是来自工作电极之一的信号的N倍，那么，判断该传感器失灵。另一实施方式是校准具有植入病人体内的一个或多个工作电极的电化学传感器的方法。信号产生于每个工作电极。测试几种情况以判断校准是否适当。首先，来自一个或多个工作电极的每一个的信号的差应小于第一阈值量。第二，来自一个或多个工作电极的每一个的信号应在预定范围内。第三，来自一个或多个工作电极的每一个的信号的变化速率应小于第二阈值量。通过分析病人体液的校准样本来找到校准值。然后，如果符合上述条件，那么，将校准值与来自一个或多个工作电极的至少一个信号相关联。另一实施方式是用于监测分析物水平的方法。将传感器插入到病人的皮肤内，并将传感器控制单元绑附到病人的皮肤上。将传感器控制单元上的两个或更多个导电触点耦接到传感器上的接触垫。然后，使用传感器控制单元，从由传感器产生的信号收集有关分析物水平的数据。将收集的数据发送到显示器单元并在显示器单元上显示分析物水平的指
7J\ ο本发明上面的概述不用于描述本发明公开的每个实施方式或每一个实施例。附图和下面的描述将更具体地示例这些实施方式。
在参考附图对本发明的各实施方式进行下面的详细描述后，本发明将会变得更加清楚，附图中图1是利用根据本发明的可皮下植入的分析物传感器的皮下分析物监测器的一个实施方式的框图；图2是根据本发明的分析物传感器的一个实施方式的顶视图；图3A是图2的分析物传感器的横截面图；图;3B是根据本发明的分析物传感器的另一实施方式的横截面图；图4A是根据本发明的分析物传感器的第三实施方式的横截面图；图4B是根据本发明的分析物传感器的第四实施方式的横截面图；图5是图2的分析物传感器的尖端部分的放大顶视图；图6是根据本发明的分析物传感器的第五实施方式的横截面图；图7是图6的分析物传感器的尖端部分的放大顶视图；图8是图6的分析物传感器的尖端部分的放大底视图；图9是图2的分析物传感器的侧视图；图10是图6的分析物传感器的顶视图；图11是图6的分析物传感器的底视图；图12是根据本发明的传感器和插入装置的一个实施方式的放大侧视图13A、图1 和图13C是图12的插入装置的三个实施方式的横截面图；图14是根据本发明的皮肤上传感器控制单元的一个实施方式的横截面图；图15是图14的皮肤上传感器控制单元的底座的顶视图；图16是图14的皮肤上传感器控制单元的覆盖件的底视图；图17是在病人的皮肤上的图14的皮肤上传感器控制单元的透视图；图18A是根据本发明的皮肤上传感器控制单元的一个实施方式的框图；图18B是根据本发明的皮肤上传感器控制单元的另一实施方式的框图；图19A、图19B、图19C和图19D是设置于根据本发明的皮肤上传感器控制单元的壳体的内表面上的导电触点的四个实施方式的横截面图；图19E和图19F是设置于根据本发明的皮肤上传感器控制单元的壳体的外表面上的导电触点的两个实施方式的横截面图；图20A和图20B是用于在根据本发明的分析物监测装置内使用的电流-电压转换器的两个实施方式的示意图；图21是用于在根据本发明的分析物监测装置内使用的开环调节系统的一个实施方式的框图；图22是根据本发明的接收器/显示器单元的一个实施方式的框图；图23是接收器/显示器单元的一个实施方式的前视图；图M是接收器/显示器单元的第二实施方式的前视图；图25是根据本发明的给药系统的一个实施方式的框图；图沈是根据本发明的插入枪的内部结构的透视图；图27A是根据本发明的皮肤上传感器控制单元的一个实施方式的顶视图；图27B是图27A的皮肤上传感器控制单元的安装单元的一个实施方式的顶视图；图28A是在插入插入装置和传感器后的根据本发明的皮肤上传感器控制单元的另一实施方式的顶视图；图28B是图28k的皮肤上传感器控制单元的安装单元的一个实施方式的顶视图；图28C是用于图28A的皮肤上传感器控制单元的电子装置的至少一部分的壳体的一个实施方式的顶视图；图28D是图28C的壳体的底视图；图^E是移去了壳体盖的图28k的皮肤上传感器控制单元的顶视图；图29A至图29B是具有防凝固试剂的传感器与没有任何防凝固试剂涂层的传感器相比的传感器信号随着时间的差异的示意图；图30示出了系统的克拉克错误(Clark Error)网格分析，在该系统中，在将传感器放在病人体内1小时后执行校准；图31示出了系统的克拉克错误网格分析，在该系统中，在将传感器放在病人体内 10小时后执行初始校准；图32示出了图30的1小时校准数据和图31的10小时校准数据之间的比较；图33以表格形式示出了图30的1小时校准数据和图31的10小时校准数据之间的整体比较；图34示出了与使用测试条5天而获得的葡萄糖计读数相比的10小时校准实施方式中的传感器的数据精度，示出了从10小时校准的传感器获得的临床上可接受的数据精度；图35提供了表格形式的5天内的每日MARD值的变化；图36A至图36D示出了与体内分析物测试系统集成的体外分析物测试系统中所需的非编码的一个实施方式；图37是根据本公开内容的一个方面的图36A至图36D所示的接收器/显示器单元446/448的简化框图。本发明可以进行各种修改和具有另外的形式，其具体形式通过附图中的实例而示出并详细描述。然而，应该理解的是，本发明并不限于这里描述的具体实施方式
。相反，本发明意在涵盖所有落在由所附权利要求限定的本发明的实质和范围内的所有修改、等同物和替换物。
具体实施例方式本发明可用在分析物监测系统中，该系统使用用于体内测定分析物(例如，体液中的葡萄糖或乳糖)的浓度的可植入传感器。传感器可以，例如，植入病人皮下以连续或定期监测病人间质液中的分析物。进而，这可用来指示病人血流中的葡萄糖水平。根据本发明，也可以使用其他的体内分析物传感器，用于插入静脉、动脉或包含体液的体内其他部位。典型地，分析物监测系统被配置成用于监测一段时间内的分析物水平，这段时间可以从几天到几周或更长的时间。下面提供本文所用术语的定义“对电极”指的是与工作电极成对的电极，通过“对电极”的电流与通过工作电极的电流幅值相等但符号相反。在本发明的上下文中，术语“对电极”意思是指包括也用作参考电极的对电极(即，对/参考电极)。“电化学传感器”是一种被配置成通过在传感器上的电化学氧化和还原反应来检测样本中的分析物的存在和/或测量其水平的装置。将这些反应转换成与样本中的分析物的量、浓度或水平相关的电信号。“电解”是指直接在电极上或者经一个或多个电子转移剂发生的化合物的电氧化或电还原反应。当化合物被捕获在或化学结合在表面上时，化合物被“固定”在表面上。“不可浸出的”或“不可释放的”化合物或“不可浸出地沉积的”化合物意思是，定义一种化合物，该化合物结合在传感器上使其在传感器使用期间基本上不能从工作电极的工作表面上弥散开来(例如，在传感器植入病人体内或测量样本期间)。例如，当成分被共价地、离子地或协调地结合到传感器的成分上和/或捕获在聚合物的或溶胶-凝胶基质或不能移动的膜上时，该成分被“固定”在传感器内。“电子转移剂”是可以直接地或与其他电子转移剂配合地在分析物和工作电极之间携带电子的化合物。电子转移剂的一个实例是氧化还原媒介。“工作电极”是这样一种电极，在具有或没有电子转移剂作用下在该电极上分析物 (或第二化合物，其水平依赖于分析物的水平)电氧化或电还原。“工作表面”是工作电极的一部分，其上面涂敷有或可以有电子转移剂并且被配置成暴露于一种含分析物的液体。“感测层”是传感器的部件，其包括促进分析物电解的成分。感测层可包括的成分诸如电子转移剂、用于催化分析物反应以在电极上产生反应物的催化剂，或两者。在传感器的一些实施方式中，将感测层不可浸出地沉积在工作电极的近端或其上。“不可腐蚀”导电材料包括非金属材料，例如，碳和导电聚合物。分析物传感器系统本发明的分析物监测系统可在各种条件下使用。在该分析物监测系统中使用的传感器和其他单元的具体配置可根据分析物监测系统计划的用途和分析物监测系统要操作的条件而定。分析物监测系统的一个实施方式包括被配置成植入到病人或使用者体内的传感器。例如，传感器的植入可以在动脉或静脉系统中进行，用于直接测试血液中的分析物水平。或者，可将传感器植入到间质组织中，用于测定间质液中的分析物水平。这种水平可以关联和/或转换成血液或其他液体中的分析物水平。植入的位置和深度可影响传感器的具体形状、部件和结构。优选皮下植入，在一些情况下，对传感器植入的深度进行限制。还可将传感器植入到身体的其他区域以测定其他体液中的分析物水平。在美国专利申请No. 09/034, 372 (被授权为美国专利No. 6，134，461)中描述了用于在本发明的分析物监测系统中使用的适当的传感器的实例，该专利通过引用结合于此。图1以框图形式描述了使用可植入传感器42，特别是使用皮下可植入传感器的分析物监测系统40的一个实施方式。分析物监测系统40最少包括传感器42和传感器控制单元44，其中所述传感器的一部分被构造成用来植入病人体内(例如皮下、静脉或动脉植入)。将传感器42与通常绑附在病人的皮肤上的传感器控制单元44连接。传感器控制单元44操作传感器42，这包括，例如，在传感器42的电极上提供电压并从传感器42收集信号。传感器控制单元44可评估来自传感器42的信号，和/或对一个或多个可选的接收器/ 显示器单元46、48发送信号以进行评估。传感器控制单元44和/或接收器/显示器单元 46,48可显示分析物的电流水平，或者以其他方式传达分析物的电流水平。此外，当分析物的水平处于或接近阈值水平时，传感器控制单元44和/或接收器/显示器单元46、48可通过例如音频、视觉或其他感官刺激警报来提示病人。在一些实施方式中，可以通过传感器的一个电极或可选的温度探针给病人传送一个电震，作为警告。例如，如果监测葡萄糖，那么， 可以用警报提示病人低血糖或高血糖水平和/或将要发生低血糖或高血糖。传感器如图2所示，传感器42包括至少一个形成在基片50上的工作电极58。传感器42 还可以包括至少一个对电极60 (或对/参考电极)和/或至少一个参考电极62 (见图8)。 对电极60和/或参考电极62可形成在基片50上，或者可以是独立的单元。例如，对电极和/或参考电极可以形成在同样植入病人体内的第二基片上，或对于可植入传感器的一些实施方式，对电极和/或参考电极可以放置在病人的皮肤上，使工作电极或电极植入到病人体内。在美国专利No. 5，593，852中描述了具有可植入的工作电极的皮肤上对电极和/ 或参考电极的使用，该专利通过引用方式结合于此。使用位于基片50上的导电道(conductive trace) 52形成工作电极或电极58。对电极60和/或参考电极62 (见图3B)以及传感器42的其他可选部分(例如温度探针66 (见图8))也可以使用位于基片50上的导电道52来形成。这些导电道52可以形成在基片50的光滑表面上，或形成在通道M内(见图3A)，可以通过例如压印、刻痕或其他方式在基片 50上产生凹陷以形成该通道M。感测层64(见图3A和3B)通常形成在至少一个工作电极 58上或其附近，以利于分析物的电化学检测和样本液中分析物水平的测定，特别是在分析物不能以所需速率和/或所需特异性在裸极(bare electrode)上电解的情况下。感测层 64可包括电子转移剂，以在分析物和工作电极58之间直接或间接地转移电子。感测层64 还可包含催化剂以催化分析物的反应。感测层的元件可以处于与工作电极58接触或其附近的液体或凝胶中。可替换地，感测层64的元件可以放置在工作电极58上或其附近的聚合物的或溶胶-凝胶基质中。优选地，感测层64的元件不可浸出地位于传感器42内。更优选地，将传感器42的元件固定在传感器42内。如下所述，除了电极58、60、62和感测层64以外，传感器42还包括温度探针66 (见图6和图8)、质量传递限制层74 (见图9)、可生物相容性层75 (见图9)，和/或其他可选元件。如下面讨论的，这些元件中的每一种都增强了传感器42的功能和/或来自传感器42 的结果。基片可用多种非导电材料形成基片50，包括例如聚合物的或塑料的材料和陶瓷材料。 用于具体传感器42的适当材料可以至少部分地由传感器42的所需用途和材料的特性来决定。在一些实施方式中，基片是柔性的。例如，如果将传感器42配置成用来植入到病人的身体内，那么，传感器42可以做成柔性的(尽管刚性传感器也可用于可植入传感器)， 以减少植入和/或佩带传感器42给病人带来的疼痛和对组织的损伤。柔性基片50通常增加病人的舒适度并允许病人有更大的活动范围。用于柔性基片50的适当材料包括例如非导电塑料或聚合物的材料和其他非导电、柔性、可变形的材料。有用的塑料或聚合物材料的实例包括热塑性塑料，诸如聚碳酸酯、聚酯(例如Mylar 和聚对苯二甲酸二乙醇酯 (PET))、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯、聚醚、聚酰胺、聚酰亚胺，或这些热塑性塑料的共聚物，例如PETG (乙二醇修改的聚对苯二甲酸二乙醇酯)。在其他实施方式中，用相对刚性的基片50制造传感器42，例如，提供结构支持以抗弯曲或破裂。可用作基片50的刚性材料的实例包括导电性差的陶瓷，例如氧化铝和二氧化硅。具有刚性基片的可植入性传感器42的一个优点是，该传感器42可以有锐尖和/或锐缘，从而帮助传感器42在不需要另外插入装置的情况下被插入。值得注意的是，对于许多传感器42和传感器应用来说，刚性的和柔性的传感器都将适当地操作。还可以控制传感器42的柔性并通过例如改变基片50的成分和/或厚度来沿连续地改变柔性。除了考虑柔性以外，经常需要可植入传感器42应当具有无毒性的基片50。优选地，由一个或多个适当的政府机构或私人团体批准基片50体内使用。传感器42可包括可选的特征，以便于可植入传感器42的插入，如图12所示。例如，传感器42可以在其尖端123呈点状，以利于插入。另外，传感器42可包括倒刺125，其能够帮助在操作传感器42期间将传感器42固定在病人的组织内。然而，倒刺125通常要足够�。庋贝犹迥谌〕鲆愿淮衅�42时使得对皮下组织的损伤很小。尽管在至少一些实施方式中，基片50沿传感器42全长具有统一的尺寸，但是，在其他实施方式中，基片50的远端67和近端65分别具有不同宽度53、55，如图2所示。在这些实施方式中，基片50的远端67可具有相对窄的宽度53。对于可植入到病人体内皮下组织或其他部分的传感器42来说，基片50的远端67的狭窄宽度53可利于传感器42的植入。通常，传感器42的宽度越窄，则在传感器植入期间和之后病人感觉的痛苦越少。对于设计用来在病人正常的活动情况下连续或定期地监测分析物的可皮下植入的传感器42来说，传感器42的将植入到病人体内的远端67具有2mm或更小的宽度53，优选地Imm或更�。叛〉�0. 5mm或更小。如果传感器42没有不同宽度的区域，那么，传感器42—般具有整体的宽度，例如2mm、1. 5mm、lmm、0. 5mm、0. 25mm或更小。然而，也可以使用较宽或较窄的传感器。特别是，较宽的可植入传感器可用于插入静脉、动脉，或用在病人的运动受限时，例如，病人被限制在床上或医院里的情况下。再来看图2，传感器42的近端65可具有大于远端67的宽度55，以利于电极的接触垫49与控制单元上的触点之间的连接。传感器42在这一点上越宽，接触垫49就可以制作得越大。这会降低将传感器42与控制单元(例如图1的传感器控制单元44)上的触点适当地连接所需的精度。然而，可以限制传感器42的最大宽度，从而使传感器42保持较小， 以利于病人的方便和舒适，和/或有利于适合分析物监测器的所需尺寸。例如，皮下可植入传感器42的近端65 (例如图1所示的传感器4 可具有范围从0. 5mm到15mm，优选地从 Imm到10mm，更优选地从3mm到7mm的宽度55。然而，在这个以及其他体内用途中，较宽或较窄的传感器都可以使用。基片50的厚度可以由基片材料的机械特性(例如材料的强度、模数和/或柔性)、 传感器42的所需用途(包括由于使用而在基片50上产生的应力)以及在基片上形成的任何通道或凹痕的深度来决定，如下面讨论的。典型地，在病人正常的活动情况下用于连续或定期地监测分析物水平的可皮下植入传感器42的基片50具有50 μ m到500 μ m,优选地 100 μ m到300 μ m的厚度。然而，也可以使用较厚和较薄的基片50，特别是在使用其他体内传感器42的情况下。传感器42的长度根据多种因素可以有较宽范围的值。影响可植入传感器42长度的因素可包括植入病人的深度和病人操纵小型柔性传感器42和连接传感器42与传感器控制单元44的能力。用于图1所示的分析物监测器的可皮下植入的传感器42可具有范围从 0. 3cm到5cm的长度，然而，也可以使用较长或较短的传感器。如果该传感器42具有较窄和较宽的部分，那么，传感器42的狭窄部分的长度(例如插入病人皮下的部分)一般在大约 0.25cm到2cm。然而，也可以使用较长和较短的部分。此狭窄部分的全部或仅一部分可以植入到病人体内。其他可植入传感器42的长度将至少部分地根据传感器42将要插入或植入的部分来改变。导电道在基片50上至少形成一个导电道52，用于构建工作电极58。另外，在基片50上也可以形成其他导电道52，用作电极(例如，另外的工作电极、以及对电极、对/参考电极， 和/或参考电极)和其他元件，例如温度探针。导电道52可以沿传感器50的长度57的大部分长度延伸，如图2所示，但是这不是必须的。导电道52的位置可根据分析物监测系统的具体构造(例如，控制单元触点和/或与传感器42关联的样本室的位置)而定。对于可植入传感器，特别是皮下可植入传感器来说，导电道一般延伸接近传感器42的尖端以最小化传感器的必须植入的量。导电道52可以通过各种技术在基片50上形成，包括，例如光蚀亥IJ、丝网印刷或其他冲压或非冲压印刷技术。也可以利用激光在有机(例如聚合物或塑料)基片50上形成碳化导电道52而形成导电道52。在被授权为美国专利No. 6，103，033的美国专利申请 No. 09/034, 422中提供了用于形成传感器42的一些示例性方法，该专利通过引用结合于此。另一个用于在基片50上沉积导电道52的方法包括在基片50的一个或多个表面中形成凹陷通道M，接着用导电材料56填充这些凹陷通道M，如图3A所示。可以通过刻痕、压印或其他在基片50的表面上形成凹陷的方法来形成凹陷通道54。在被授权为美国专利No. 6，103,033的美国专利申请No. 09/034, 422中可找到用于在基片的表面上形成通道和电极的示例性方法。通道的深度一般与基片50的厚度相关。在一个实施方式中，通道具有大约 12. 5μπι 至Ij75ym(0. 5mil 到 3mil)，优选地大约 25 μ m 到 50 μ m(lmil 到 2mil)的深度范围。一般使用导电材料56来形成导电道，导电材料例如碳(例如石墨)、导电聚合物、 金属或合金(例如金或金合金)或金属化合物(例如二氧化钌或二氧化钛)。碳、导电聚合物、金属、合金或金属化合物的膜的形成是众所周知的，包括例如，化学气相淀积(CVD)、 物理气相淀积、溅射、反应溅射、印刷、涂布和涂漆。常使用诸如导电墨或导电糊等的前体材料形成填充通道M的导电材料56。在这些实施方式中，使用例如涂布、涂漆或用铺展仪器 (例如涂布刀)施加材料的方法将导电材料56沉积在基片50上。使用例如刀沿基片表面除去通道M之间的过量的导电材料。在一个实施方式中，导电材料56是前体材料(诸如导电墨)的一部分，可以从例如Ercon有限公司 (ffareham, Mass. )、Metech 有P艮公司(Elverson, Pa. ) > Ε. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (ffilminton, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryvi 11 e, Pa.),或 MCA krviceMMelbourn，英国)获得。一般地，导电墨以半液体或糊状应用，其中包含有碳、金属、合金或金属化合物的颗�：腿芗粱蚍稚⒓痢Ｔ诮嫉缒τ玫交�50上(例如在通道 54中)之后，溶剂或分散剂蒸发，留下导电材料56的固体物质。除了碳、金属、合金或金属化合物的颗粒以外，导电墨还可以包含粘合剂。粘合剂可以可选地被固化，以进一步粘合通道M内和/或基片50上的导电材料56。粘合剂的固化增加了导电材料56的导电性。然而，这一般是不需要的，因为由导电道52内的导电材料 56携带的电流通常相对较低(通常低于1 μ A，并常常小于IOOnA)。典型的粘合剂包括，例如，聚氨酯树脂、纤维素衍生物、弹性体和高氟化聚合物。弹性体的实例包括硅酮、聚合二烯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABQ树脂。氟化聚合物粘合剂的一个实例是Teflon . (杜邦公司，Wilmington，Del.)。使用例如热或光(包括紫外光(UV))来固化这些粘合剂。通常，适当的固化方法取决于所使用的具体粘合剂。通常，当导电材料56的液体或半液体前体(例如导电墨)沉积在通道財中时，该前体填充通道54。然而，当溶剂或分散剂蒸发后，留下的导电材料56可能有体积损耗，使得导电材料56可以或可能不继续充满通道54。优选地，当导电材料56体积损耗时，不从基片 50中取出导电材料56，而是降低通道M内的高度。这些导电材料56—般很好地粘合到基片50上，因此在溶剂或分散剂蒸发期间不会从基片50被拉开。其他合适的导电材料56粘合到基片50的至少一部分上，和/或包含其他的添加剂，例如粘合剂，其将导电材料56粘合到基片50上。优选地，通道M中的导电材料56是不可浸出的，更优选地，其固定在基片 50上。在一些实施方式中，可通过多次应用液体或半液体的前体来形成导电材料56，该前体散布有溶剂或分散剂的移除。在另一实施方式中，用激光形成通道M。激光碳化了聚合物或塑料材料。以这种方法形成的碳用作导电材料56。另外的导电材料56，例如导电碳墨，可用作由激光形成的碳的补充。在另一实施方式中，导电道52通过垫印刷技术而形成。例如，可以使导电材料的膜形成为连续的膜或作为沉积在载体膜上的涂层。将此导电材料的膜放置在打印头和基片 50之间。使用打印头，根据导电道52的所需图案，在基片50的表面上形成图案。通过压力和/或热从导电材料的膜上将导电材料转移到基片50上。此技术经常在基片50上产生通道(例如，由打印头产生的凹陷)。可替换地，在不形成实质性的凹陷的情况下，在基片50 的表面上沉积导电材料。在其他实施方式中，通过非冲击印刷技术形成导电道52。这种技术包括电子摄像术和磁变仪。在这些方法中，导电道52的图像电力地或磁力地形成在鼓(鼓状物)上。激光或 LED可用来电力地形成图像。磁记录头可用来磁力地形成图像。然后，根据图像将调色剂材料(例如，导电材料，例如导电墨)吸引到鼓的部分上。然后，通过鼓和基片之间的接触而将调色剂材料施加到基片上。例如，基片可以卷在鼓上。然后，可以使调色剂材料变干和/ 或使调色剂材料中的粘合剂固化以将调色剂材料附着在基片上。另一非冲击印刷技术包括，以所需图案将导电材料的小滴喷射到基片上。此技术的实例包括喷墨打印和压电喷射打印。将图案送到打印机，然后打印机按照图案来喷射导电材料(例如导电墨)。打印机可以提供连续的导电材料流，或者，打印机可以在所需点以离散的量来喷射导电材料。形成导电道的又一非冲击印刷实施方式包括离子谱法。在此方法中，可固化的液体前体(例如，光可聚合丙烯酸树脂(例如，获自Cubital，Bad Kreuznach，德国的Solimer 7501))沉积在基片50的表面上。然后，用具有导电道52的正或负图像的光掩膜来固化该液体前体。光(例如，可见光或紫外光)根据光掩膜上的图像而被导向，穿过光掩膜，以固化液体前体并在基片上形成固体层。除去未固化的液体前体，在固体层中留下通道M。然后，可以用导电材料56填充这些通道54，以形成导电道52。可以用上述方法形成宽度相对较窄的导电道52 (和通道54，如果使用的话)， 例如，宽度为25 μ m至Ij 250 μ m范围，包括的宽度为，例如250 μ m、150 μ m、100 μ m、75 μ m、 50 μ m、25 μ m或更小。在基片50的同一侧上具有两个或更多个导电道52的实施方式中，导电道52间隔一段足以防止导电道52之间传导的距离。导电道之间的缘对缘的距离优选地在25 μ m到250 μ m的范围，可以是，例如，150 μ m、100 μ m、75 μ m、50 μ m或更小。基片50上的导电道52的密度优选地在大约150 μ m/道到700 μ m/道，可以小至667 μ m/道或更小， 333 μ m/道或更�。踔廖�167 μ m/道或更小。经常用导电材料56来制造工作电极58和对电极60 (如果使用独立的参考电极)，例如碳。适当的碳导电墨可获自Ercon有限公司(Wareham，Mass. ), Metech有限公司(Elverson, Pa.), Ε. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (Wilmington, Del.), Emca-Remex Products (Montgomeryville, Pa.), MCA Services (Melbourn，HIS ) 。 HMftfe，工 乍电丰及 58的工作表面51是导电道52的至少一部分，其与包含分析物的体液相接触(例如植入到病人体内)。典型地，使用导电材料56形成参考电极62和/或对/参考电极，导电材料56是合适的参考电极材料，例如，银/氯化银或不可浸出的结合到导电材料的氧化还原对，例如， 碳结合氧化还原对。适当的银/氯化银导电墨可获自Ercon有限公司(Wareham，Mass.), Metech 有限公司(Elverson, Pa. ), Ε. I. du Pont de Nemours 禾口 Co. (Wilmington, Del.)， Emca-Remex Products (Montgomeryville，Pa.)，或 MCA Services (Melbourn，英国)。银 / 氯化银电极示出了一种类型的参考电极，其包括金属电极与样本或体液的成分(在此情况中是cr)的反应。用于结合到参考电极的导电材料的适当氧化还原对包括，例如，氧化还原聚合物 (例如，具有多个氧化还原中心的聚合物)。优选地，参考电极表面是非腐蚀性的，使得不会测量到错误电位。优选的导电材料包括较小腐蚀性的金属，例如金和钯。最优选的是非腐蚀性材料，包括非金属导体，例如碳和导电聚合物。氧化还原聚合物可以吸附到或共价结合到参考电极的导电材料上，例如导电道52的碳表面上。非聚合物的氧化还原对也可以类似地结合到碳或金表面上。有很多方法可以用来将氧化还原聚合物固定到电极表面上。一种方法是吸附固定。此方法对于具有相对较高的分子量的氧化还原聚合物特别有用。聚合物的分子量可以通过例如交联(cross-linking)而增加。用于固定氧化还原聚合物的另一方法包括电极表面的官能化，然后使氧化还原聚合物化学结合到(通常是共价结合到)电极表面的官能团上。此类型固定的一个实例从聚乙烯基吡啶)开始。聚合物的吡啶环部分地与可还原/可氧化物质(例如
+/2+)络合，其中，bpy是2，2，- 二吡啶。吡啶环的一部分通过与2-溴乙胺反应而季胺化。然后，例如使用二环氧化物(例如聚乙二醇二环氧甘油醚)使得该聚合物交联。可以通过例如重氮盐的电还原来修改碳表面，以附着氧化还原物质或聚合物。如所描述的，在对氨基苯甲酸的重氮化作用下形成的重氮盐的还原反应利用苯基羧酸官能团来修改碳表面。然后，这些官能团可以被碳二亚胺(如1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物)活化。然后，活化的官能团与氨基-官能化的氧化还原对(如上面所述的季胺化的含锇氧化还原聚合物或2-氨基乙基二茂铁)结合，以形成氧化还原对。类似地，金可以被胺(例如胱胺)官能化。诸如
0/+的氧化还原对被1-乙基-3-(3- 二甲氨基丙基)-碳二亚胺氢氯化物活化，以形成反应的0-酰基异脲，其与结合金的胺反应，形成氨基化合物。在一个实施方式中，除了使用导电道52作为电极或探针引线外，在例如分析物水平超过阈值时，用基片50上的两个或更多个导电道52给病人一个温和的电刺激。此刺激可作为给予病人的一个警告或警报，使其采取一些行动来恢复分析物的正常水平。通过在任何两个导电道52之间施加电压来产生此温和电刺激，在其他情况下，这两个导电道将不被导电通路连接。例如，可使用电极58、60、62中的两个或电极58、60、62中的一个和温度探针66来提供温和的电刺激。优选地，工作电极58和参考电极62不用于此目的，因为这可能会引起位于或靠近特定电极(例如，工作电极上的感测层或参考电极上的氧化还原对)的化学成分的一些损失。用于产生温和电刺激的电流一般在0. ImA到1mA。也可以使用较高或较低的电流， 但需要考虑避免引起对病人的损伤。导电道之间的电压一般在1伏到10伏。然而，例如， 根据导电道52的电阻、导电道52之间的距离和所需的电流量，也可以使用较高或较低的电压。当传送温和的电刺激时，可以消除在工作电极58上的电压和跨过温度探针66上的电压，以防止由于在工作电极58 (和/或温度探针66，如果使用的话)和提供温和电刺激的导电道52之间不希望的导电而引起的对这些元件的损害。接触垫典型地，每个导电道52都包括接触垫49。接触垫49可以简单地是导电道52的一部分，其与导电道52的其他部分没有区别，除了接触垫49与控制单元(例如，图1的传感器控制单元44)的导电触点相接触以外。然而，更常见的是，接触垫49是导电道52的一个区域，其比导电道52的其他区域宽，以利于其与控制单元上的触点相接触。通过相比于导电道52的宽度使接触垫49相对较大，对于在接触垫49和控制单元上的触点之间的精确对准的要求不需要像较小接触垫那样严格。接触垫49 一般使用与导电道52的导电材料56相同的材料制成。然而，这不是必须的。尽管可以使用金属、合金和金属化合物形成接触垫49，但在一些实施方式中，也希望利用碳或其他非金属材料(例如导电聚合物)制造接触垫49。如果接触垫49处于多雨的、 潮湿或湿润的环境中，那么，与金属或合金接触垫不同，碳和其他非金属接触垫不容易被腐蚀。在这些条件下，特别是在接触垫49和控制单元的触点是使用不同的金属或合金制成的情况下，金属和合金可能会腐蚀。然而，即使控制装置的触点是金属或合金，碳和非金属接触垫49也不会明显地腐蚀。本发明的一个实施方式包括具有接触垫49的传感器42和具有导电触点(未示出)的控制单元44。在操作传感器42时，接触垫49和导电触点彼此接触。在此实施方式中，接触垫49或导电触点都是使用非腐蚀性导电材料制成的。这种材料包括，例如，碳和导电聚合物。优选的非腐蚀性材料包括石墨和玻璃碳。相对的接触垫或导电触点是使用碳、 导电聚合物、金属(如金、钯或钼组金属)或金属化合物(如二氧化钌)制成的。这种接触垫和导电触点的结构一般减少了腐蚀。优选地，当将传感器放置在3mM，更优选地在IOOmM 的NaCl溶液中时，由于接触垫和/或导电触点的腐蚀产生的信号小于传感器暴露于正常生理范围的分析物浓度时所产生的信号的3%。至少对于一些皮下葡萄糖传感器来说，由正常生理范围内的分析物产生的电流为3nA到500nA。如图10和图11所示，每个电极58、60、62以及温度探针66(下面将要描述)的两个探针引线68、70连接到接触垫49。在一个实施方式中(未示出)，接触垫49与接触垫49 连接的各电极或温度探针引线位于基片50的同一侧。在其他实施方式中，通过位于基片上的过孔(vias)将至少一侧上的导电道52与位于基片50的相对面上的接触垫49连接，如图10和图11所示。此结构的一个优点是，控制单元上的触点和电极58、60、62与温度探针66的探针引线68、70中每一个之间的接触可以在基片50的一侧完成。
在其他实施方式中(未示出)，使用穿过基片的过孔来为每个导电道52提供位于基片50两侧上的接触垫。可以通过在适当位置上形成穿过基片50的孔，然后用导电材料 56填充该孔来形成连接导电道52和接触垫49a的过孔。示例性电极结构下面描述多个示例性电极结构，然而，应该理解，也可以使用其他结构。在一个实施方式中，如图3A所示，传感器42包括两个工作电极58a，58b和一个对电极60，对电极也用作参考电极。在另一实施方式中，传感器包括一个工作电极58a，一个对电极60和一个参考电极62，如图;3B所示。将这些实施方式中的每一个都显示为，在基片50的同一侧上形成所有电极。可替换地，可以在基片50的相对侧上形成一个或多个电极。如果使用两种不同类型的导电材料56(例如，碳和银/氯化银)形成电极，可能会很方便。然后，至少在一些实施方式中，仅需要一种类型的导电材料56应用到基片50的每一边，从而减少了制造过程中的步骤和/或容易克服过程中对准的限制。例如，如果使用碳基导电材料56形成工作电极 58，并使用银/氯化银导电材料56形成参考或对/参考电极，那么，为了制造方便，可以在基片50的相对两侧上形成工作电极和参考电极或对/参考电极。在另一实施方式中，在基片50的一侧上形成两个工作电极58和一个对电极60，并在基片50的相对侧上形成一个参考电极62和两个温度探针66，如图6所示。在图7和图 8中显示了传感器42的此实施方式的尖端的相对两侧。感测层一些分析物(例如氧)可以在工作电极58上被直接电氧化或电还原。其他分析物(例如葡萄糖和乳糖)需要至少一种电子转移剂和/或至少一种催化剂的存在，以利于分析物的电氧化或电还原。对于可以直接在工作电极58上电氧化或电还原的分析物(例如氧)，还可以使用催化剂。对于这些分析物，每个工作电极58具有形成在工作电极58的工作表面上或其附近的感测层64。典型地，感测层64仅仅在工作电极58的一小部分上或其附近，常常是靠近传感器42的尖端形成。这限制了形成传感器42所需要的材料的量，并将感测层64置于接触含分析物的液体(例如体液、样本液或载体液)的最佳位置。感测层64包括设计用来便于分析物电解的一个或多个成分。感测层64可包括， 例如，用于催化分析物的反应并在工作电极58处产生反应物的催化剂，用于在分析物和工作电极58之间间接或直接(或两者)转移电子的电子转移剂。感测层64可以形成为所需成分(例如电子转移剂和/或催化剂)的固体组合物。 这些成分优选地是不会从传感器42浸出的，更优选地固定在传感器42上。例如，可以将这些成分固定在工作电极58上。可替换地，感测层64的成分可以固定在工作电极58内， 或者固定在沉积到工作电极58上的一个或多个膜或薄膜之间，或者这些成分可以固定在聚合物或溶胶-凝胶基质中。在美国专利5, 262,035,5, 264, 104,5, 264, 105、5，320，725、 5，593，852和5，665，222，以及1998年2月11日提交的名称为“使用耐热大豆过氧化物的电化学分析物传感器”的PCT专利申请No. US98/02403 (公开号为W0_1998/03505;3)中描述了固定感测层的实例，这些专利通过弓I用结合于此。在一些实施方式中，一个或多个感测层64的成分可以被溶剂化、分散或悬浮在感测层64的液体中，而不是形成固体组合物。可以向传感器42提供液体，或者可以被传感器42从含分析物的液体中吸收。优选地，被溶剂化、分散或悬浮在此类型的感测层64中的成分是不能从感测层浸出的。例如，通过在感测层周围提供屏蔽(例如电极、基片、膜和/或薄膜)以防止感测层64的成分浸出，可以实现非浸出性。这种屏蔽的一个实例是微孔膜或薄膜，其允许分析物扩散进入到感测层64以与感测层64的成分接触，但是减少或消除感测层成分(例如电子转移剂和/或催化剂)扩散到感测层64外部。可以使用各种不同的感测层结构。在一个实施方式中，如图3A和图;3B所示，将感测层64沉积在工作电极58a的导电材料56上。感测层64可以延伸出工作电极58a的导电材料56。在一些情况下，感测层64还可以延伸过对电极60或参考电极62，而没有降低葡萄糖传感器的性能。对于使用其中沉积有导电材料56的通道M的传感器42来说，如果导电材料56没有填充通道M，那么感测层64的一部分可以形成在通道M内。与工作电极58a直接接触的感测层64可包含用于在分析物和工作电极之间直接或间接地转移电子的电子转移剂，以及有利于分析物的反应的催化剂。例如，葡萄糖、乳糖或氧电极可以形成具有感测层，感测层分别包含催化剂(诸如葡萄糖氧化酶、乳糖氧化酶或漆酶)以及分别利于葡萄糖、乳糖或氧的电氧化的电子转移剂。在另一实施方式中，感测层64没有直接沉积在工作电极58a上。而是感测层64 与工作电极58a间隔开，如图4A所示，并且通过间隔层61与工作电极58a隔开。间隔层61 典型地包括一个或多个膜或薄膜。除了将工作电极58a与感测层64隔离之外，间隔层61 还可以用作质量转移限制层或干扰物消除层，这在下面会描述。典型地，不直接与工作电极58a接触的感测层64包括利于分析物的反应的催化齐U。然而，此感测层64典型地不包括直接从工作电极58a转移电子到分析物的电子转移剂， 因为感测层64与工作电极58a间隔开来。此类型传感器的一个实例是葡萄糖传感器或乳糖传感器，其包括在感测层64中的酶(例如，分别是葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶)。葡萄糖或乳糖与第二化合物(例如氧)反应(在存在酶的情况下)。然后，将第二化合物在电极处电氧化或电还原。电极处的信号的变化表明液体中第二化合物的水平的变化，其与葡萄糖或乳糖的水平的变化成比例，因此，与分析物水平相关。在另一实施方式中，使用了两个感测层63、642，如图4B所示。两个感测层63、64 的每一个都可以独立地形成在工作电极58a之上，或者在靠近工作电极58a的地方。尽管不是必须的，但一个感测层64典型地与工作电极58a间隔开来。例如，此感测层64可包括用于催化分析物的反应以形成产品化合物的催化剂。然后，该产品化合物在第二感测层63 处电解，第二感测层63可包括用于在工作电极58a和产品化合物之间转移电子的电子转移剂和/或用于催化产品化合物的反应以在工作电极58a处产生信号的第二催化剂。例如，葡萄糖或乳糖传感器可包括与工作电极间隔的第一感测层64，并包含酶， 例如葡萄糖氧化酶或乳糖氧化酶。在有适当的酶存在的情况下，葡萄糖或乳糖的反应形成过氧化氢。第二感测层63直接形成在工作电极58a上，并包括过氧化物酶和电子转移齐U，以响应过氧化氢而在电极处产生信号。然后，可以将由传感器表示的过氧化氢的水平与葡萄糖或乳糖的水平相关联。类似操作的另一个传感器可以使用单一感测层形成，单一感测层具有葡萄糖或乳糖氧化酶两者，并且过氧化物酶沉积在单一感测层中。在美国专利 No. 5，593，852、被授权为美国专利No. 5，665，222的美国专利申请No. 08/540, 789和1998 年2月11日提交的名称为“使用耐热大豆过氧化物的电化学分析物传感器”的PCT专利申请No. US98/002403 (公开号为W0-1998/035053)中描述了这种传感器的实例，这些专利通过引用结合于此。在一些实施方式中，一个或多个工作电极58b不具有相应的感测层64，如图3A和图4A所示，或具有不含有电解分析物所需的一种或多种成分(例如电子转移剂或催化剂) 的感测层(未示出)。在此工作电极58b处产生的信号典型地从干扰物和其他源(例如液体中的离子)而产生，而不响应于分析物(由于分析物没有被电氧化或电还原)。因此，在从工作电极58b处产生的信号与背景信号相对应。例如，可以通过从工作电极58a处的信号中减去工作电极58b处的信号，而从与完全功能感测层64相关的其他工作电极58a处得到的分析物信号中移除背景信号。还可以使用具有多个工作电极58a的传感器，以通过对在这些工作电极58a处产生的信号或测定结果求平均而获得更精确的结果。另外，可以将在一个工作电极58a处获得的多个读数或在多个工作电极处获得的多个读数求平均，以获得更精确的数据。电子转移剂在很多实施方式中，感测层64包含与工作电极58的导电材料56接触的一种或多种电子转移剂，如图3A和图;3B所示。在本发明的一些实施方式中，在传感器42被植入到病人体内期间，很少或没有电子转移剂从工作电极58中浸出。可扩散或可浸出的(即可释放的)电子转移剂经常扩散到含分析物的液体中，从而通过随时间降低传感器的灵敏度而降低电极的效力。另外，可植入传感器42中的扩散或浸出的电子转移剂也会伤害病人。在这些实施方式中，当将传感器浸入到含分析物的体液中M小时，更优选地72小时后，优选地，至少90%，更优选地至少95%，最优选地至少99%的电子转移剂保持沉积在传感器上。 特别地，对于可植入传感器而言，当将传感器浸没在37°C的体液中M小时，更优选地72小时后，优选地，至少90 %，更优选地至少95 %，最优选地至少99 %的电子转移剂保持沉积在传感器上。在本发明的一些实施方式中，为了防止浸出，将电子转移剂结合或以其他方式固定在工作电极58上，或结合或固定在沉积于工作电极58上的一个或多个膜或薄膜之间或之内。这些电子转移剂可以使用例如聚合物的或溶胶-凝胶固定技术而固定在工作电极58 上。可替换地，电子转移剂可以化学地(例如离子地、共价地或配位地)结合到工作电极58上，这可以通过其他分子直接或间接地结合到工作电极58上，所述其他分子例如聚合物，该聚合物进而与工作电极58结合。如图3A和图;3B所示，在工作电极58a上应用感测层64是产生工作电极58a的工作表面的一个方法。电子转移剂介导(mediate)电子的转移，以电氧化或电还原分析物，从而允许工作电极58和对电极60之间的电流流经分析物。电子转移剂的所述介导利于不适于直接在电极上进行电化学反应的分析物的电化学分析。总之，优选的电子转移剂是具有氧化还原电位的可电还原和可电氧化的离子或分子，其中的氧化还原电位比标准的甘汞电极(SCE)的氧化还原电位高或低几百微伏。优选地，在超过相比于SCE的大约-150mV时，电子转移剂不再还原，在超过相比于SCE的大约 +400mV时，不再氧化。电子转移剂可以是有机的、有机金属的或无机的。有机氧化还原物质的实例是醌和在其氧化状态具有醌结构的物质，例如尼罗蓝和靛酚。一些醌和部分氧化的氢醌与蛋白质的官能团(例如半胱氨酸的硫醇基团、赖氨酸和精氨酸的胺基团和酪氨酸的酚基团)反应，这使得这些氧化还原物质不适于本发明的一些传感器，这是因为在含分析物的液体中存在干扰蛋白。通常，取代的醌和具有醌型化合物结构的分子是优选的，因为其较少与蛋白质反应。优选的四取代的醌通常具有在1、2、3和4位上的碳原子。总之，适用于本发明的电子转移剂具有防止或基本上减少在样本分析期间电子转移剂的扩散损失的结构或电荷。优选的电子转移剂包括氧化还原物质，其结合到聚合物上， 而聚合物又会固定到工作电极上。氧化还原物质和聚合物之间的结合可以是共价的、配位的或离子的。在美国专利号5，264，104,5, 356，786,5, 262，035和5，320，725中描述了有用的电子转移剂及其制造方法，这些专利通过引用结合于此。尽管任何有机或有机金属氧化还原物质可以结合到聚合物上并用作电子转移剂，但优选的氧化还原物质是过渡金属化合物或络合物。优选的过渡金属化合物或络合物包括锇、钌、铁和钴化合物或络合物。最优选的是锇化合物和络合物。应该理解，下面描述的许多氧化还原物质(典型地没有聚合成分) 都可以用作在载体液或传感器的感测层中的电子转移剂，其中，电子转移剂的浸出是可接受的。一种类型的不可释放的聚合物的电子转移剂包括共价结合在聚合物组合物中的氧化还原物质。此类型的介质的实例是聚(乙烯二茂铁)。另一种类型的不可释放的电子转移剂包含离子结合的氧化还原物质。典型地，此类型的介质包括偶联到带相反电荷的氧化还原物质的带电的聚合物。此类型的介质的实例包括偶联到阳性带电氧化还原物质(例如锇或钌聚吡啶基阳离子)的阴性带电聚合物，例如Nafion (杜邦)。离子结合介质的另一个实例是偶联到阴性带电氧化还原物质(例如铁氰化物或亚铁氰化物)的阳性带电聚合物，例如季胺化的聚(4-乙烯基吡啶)或聚(1-乙烯基咪唑)。优选的离子结合的氧化还原物质是结合到带相反电荷的氧化还原聚合物的高带电的氧化还原物质。在本发明的另一实施方式中，适当的不可释放的电子转移剂包括配位结合到聚合物的氧化还原物质。例如，通过使锇或钴2，2’ - 二吡啶络合物与聚(1-乙烯基咪唑)或聚 (4-乙烯基吡啶)的配位可形成介质。优选的电子转移剂是带有一个或多个配体的锇过渡金属络合物，每个配体具有含氮杂环，例如2，2’ - 二吡啶、1，10_邻二氮杂菲或其衍生物。此外，优选的电子转移剂还具有一个或多个共价结合到聚合物内的配体，每个配体具有至少一个含氮杂环，例如吡啶、咪唑或其衍生物。这些优选的电子转移剂迅速地在彼此和工作电极58之间交换电子，使得络合物可以迅速地氧化和还原。一个特别有用的电子转移剂的实例包括(a)具有吡啶或咪唑官能团的聚合物或共聚物，和(b)与两个配体络合的锇阳离子，每个配体包含2，2’ - 二吡啶、1，10_邻二氮杂菲或其衍生物，两个配体不一定是相同的。优选的用于与锇阳离子络合的2，2’ - 二吡啶的衍生物是4，4’ - 二甲基-2，2’ - 二吡啶和单、二和聚烷氧-2，2，- 二吡啶，例如4，4’ -二甲氧基-2，2’- 二吡啶。优选用于与锇阳离子络合的1，10-邻二氮杂菲是4，7- 二甲基-1， 10-邻二氮杂菲和单、二和聚烷氧-1，10-邻二氮杂菲，例如4，7- 二甲氧基-1，10-邻二氮杂菲。优选的用于与锇阳离子络合的聚合物包括聚(乙烯基咪唑)(被称为“PVI”)和聚(4-乙烯基吡啶)(被称为“PVP”)的聚合物和共聚物。合适的聚(乙烯基咪唑)的共聚物取代基包括丙烯腈、丙烯酰胺和取代的或季胺化的N-乙烯基咪唑。最优选的是具有络合到聚(乙烯基咪唑)的聚合物或共聚物的锇的电子转移剂。优选的电子转移剂具有相比于标准甘汞电极(SCE)的范围在-IOOmV到大约 +150mV的氧化还原电位。优选地，电子转移剂的电位的范围从-IOOmV到+150mV，更优选地， 该电位的范围从_50mV到+50mV。最优选的电子转移剂具有锇氧化还原中心，和相比于SCE 的从+50mV到-150mV的氧化还原电位。催化剂感测层64还可以包括能够催化分析物的反应的催化剂。在一些实施方式中，催化剂还可以用作电子转移剂。适当的催化剂的一个实例是催化分析物反应的一个酶。例如， 当分析物是葡萄糖时，可使用这样的催化剂，例如葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶(例如吡咯并喹啉葡萄糖脱氢酶(PQQ))或寡糖脱氢酶。当分析物是乳糖时，可使用例如乳糖氧化酶或乳糖脱氢酶。当分析物是氧或在响应分析物的反应时产生或消耗氧的情况下，可使用漆酶。不论催化剂是传感器中固体感测层中的一部分还是感测层内液体中的溶剂化物， 优选地，催化剂在置于传感器上时是不可浸出的。更优选地，催化剂被固定在传感器内(例如在电极上和/或在膜或薄膜内或之间)，以防止催化剂从工作电极58不希望地浸出并进入病人体内。例如，这可以通过将催化剂附着到聚合物、将催化剂与另一电子转移剂(如上所述可以是聚合物的)交联，和/或提供一个或多个具有比催化剂小的孔尺寸的隔膜或薄膜来实现。如上所述，还可以使用第二催化剂。此第二催化剂经常被用来催化获自分析物的催化的反应的产品化合物的反应。第二催化剂典型地通过电子转移剂进行操作以电解产品化合物，从而在工作电极处产生信号。可替换地，可以在干扰物消除层中提供第二催化剂， 以催化如下所述的移除干扰物的反应。本发明的一个实施方式是一种电化学传感器，其中催化剂被混合或分散在形成工作电极58的导电道52的导电材料56中。例如，这可以通过将催化剂(例如酶)混合在碳墨中和将混合物施加到基片50的表面上的通道M内来实现。优选地，将催化剂固定在通道 53内，使其不会从工作电极58上浸出。例如，这可以通过使用适合于粘合剂的固化技术将粘合剂固化在碳墨中来实现。固化技术包括，例如，溶剂或分散剂的蒸发、暴露于紫外光或暴露于热。典型地，混合物在基本上不会降解催化剂的条件下施用。例如，催化剂可以是热敏感性酶。最好应该在没有持续加热期间内施用和固化酶和导电材料混合物。可以使用蒸发或UV固化技术或通过在短至不足以明显降解催化剂的时间内暴露加热来固化混合物。体内分析物传感器的另一个考虑因素是催化剂的热稳定性。很多酶在生理温度下仅具有有限的稳定性。因此，需要使用大量的催化剂和/或使用在必须的温度(例如37°C 或高于正常体温)下热稳定的催化剂。可以将热稳定催化剂限定为这样的催化剂，即，当在 37°C下保持至少1小时(优选地至少一天，更优选地至少三天时)，其活性损失小于5%。热稳定性催化剂的一个实例是大豆过氧化物酶。当结合相同的或不同的具有葡萄糖或乳糖氧化酶或脱氢酶的感测层时，这个特定的热稳定性催化剂可用于葡萄糖或乳糖传感器。关于热稳定性催化剂及其在电化学发明中的用途的进一步描述可参见美国专利No. 5，665，222 和1998年2月11日提交的名称为“使用耐热大豆过氧化物的电化学分析物传感器”的PCT申请 No. US98/002403 (公开号为 W0_1998/0;35053)。分析物的电解为了电解分析物，可将一个电压(对参考电压)施加到工作和对电极58、60上。施加的电压的最小量值常取决于特定的电子转移剂、分析物(如果分析物直接在电极处被电解)或第二化合物(如果其水平取决于分析物水平的第二化合物(例如氧或过氧化氢)直接在电极处被电解)。与直接在电极处电解的电子转移剂、分析物或第二种化合物的氧化还原电位相比，施加的电位通常与之相等，或根据所需的电化学反应而进一步地进行氧化或还原。通常，在工作电极处的电位要足够大，以驱动电化学反应完成或接近完成。可选地，可限定电位的量值，以避免干扰物(如尿酸盐、抗坏血酸盐和醋氨酚)的明显的(通过响应分析物产生的电流来确定)电化学反应。如果通过其他方法已经除去这些干扰物，则可以避免这样的电位限制，所述其他方法例如，通过提供如下所述的干扰物限制屏障，或包含工作电极58b (参见图3A)，从工作电极可以获得背景信号。当电位施加到工作电极58和对电极60之间后，将会有电流流动。电流是分析物或第二化合物电解的结果，第二化合物水平受分析物的影响。在一个实施方式中，经电子转移剂和可选的催化剂发生电化学反应。在有适当的催化剂(例如酶)存在的情况下，通过电子转移剂物质A来氧化(或还原)许多分析物B，以产生C。然后该电子转移剂A在电极处被氧化(或还原)。电子被电极收集(或除去)，并测定所得的电流。此方法可以用反应式(1)和( 来表示(可以写出在催化剂存在的情况下分析物B被氧化还原介质A还原的类似化学式)
权利要求
1.一种包括整体式监测器和显示器单元的设备，包括壳体；射频(RF)接收器，设置在所述壳体中以从发送器接收数据，所述发送器被配置和布置为发送与来自经皮分析物传感器的分析物信号有关的数据；分析物传感器端口，与所述壳体耦接并被配置成接收体外分析物传感器，其中，所述体外分析物传感器产生与设置在所述体外分析物传感器上的流体样本有关的分析物信号；存储器，设置于所述壳体中，所述存储器包括至少一个校准参数，所述至少一个校准参数储存于所述存储器中并与所述体外分析物传感器相关；以及处理器，设置于所述壳体中并与所述RF接收器和所述存储器操作性地耦接，所述处理器配置成至少部分地基于来自所述体外分析物传感器的分析物信号而验证与来自所述经皮分析物传感器的分析物信号有关的数据。
2.根据权利要求1所述的设备，其中，所述分析物传感器端口配置成接触位于所述体外分析物传感器的表面上的插入监测器，进一步地，其中，所述处理器配置成识别来自所述插入监测器的校准参数并确定储存于所述存储器中的至少一个校准参数中的相应的一个校准参数。
3.根据权利要求2所述的设备，其中，所述处理器配置成基于所述插入监测器的形状而识别所述校准参数。
4.根据权利要求2所述的设备，其中，所述处理器配置成基于所述插入监测器的位置而识别所述校准参数。
5.根据权利要求2所述的设备，其中，所述处理器配置成基于所述插入监测器的电特性而识别所述校准参数。
6.根据权利要求2所述的设备，其中，所述处理器配置成基于所述插入监测器的阻抗而识别所述校准参数。
7.根据权利要求2所述的设备，其中，所述分析物传感器端口包括被配置成接触所述插入监测器的第一接触结构和第二接触结构。
8.根据权利要求1所述的设备，进一步包括利用所述分析物传感器端口而定位的所述体外分析物传感器。
9.根据权利要求1所述的设备，其中，所述体外分析物传感器是校准调节的体外分析物传感器，其具有与储存于存储器中的至少一个校准参数中的一个校准参数相对应的预定校准参数。
10.根据权利要求1所述的设备，其中，所述至少一个校准参数是用于校准调节的分析物传感器的通用校准参数，所述校准调节的分析物传感器具有与储存于存储器中的储存的校准参数相对应的预定校准参数。
11.根据权利要求1所述的设备，其中，所述处理器配置成通过判断来自所述经皮分析物传感器的分析物信号的变化速率是否在预定可接受范围内来验证所述数据。
12.根据权利要求1所述的设备，其中，所述处理器配置成通过判断来自所述经皮分析物传感器的分析物信号是否在预定可接受分析物信号范围内来验证所述数据。
13.根据权利要求1所述的设备，其中，所述处理器配置成，基于与来自所述经皮分析物传感器的分析物信号有关的数据，在建议和/或执行治疗动作之前验证所述数据。
14.根据权利要求1所述的设备，其中，所述RF接收器配置成接收由所述发送器以预定时间间隔发送的数据。
15.根据权利要求1所述的设备，其中，所述分析物是葡萄糖。
16.根据权利要求1所述的设备，其中，储存于所述存储器中的所述至少一个校准参数中的至少一个包括校准代码。
17.一种方法，包括使用与被配置用于接收测试条的测试条端口连接的整体式监测器来检测其上具有流体样本的体外分析物测试条的存在；利用所述整体式监测器，基于所述流体样本而处理由所述测试条产生的一个或多个信号；以及利用所述整体式监测器无线地接收来自发送器的多个时隔信号，所接收的所述多个时隔信号中的每个与被监测分析物水平相对应，其中，处理由所述测试条产生的所述一个或多个信号的步骤包括，在检测到所述体外测试条的存在时，从设置于所述整体式监测器内的存储器装置获取校准参数，并基于由所述测试条产生的一个或多个信号而确定相应分析物水平。
18.根据权利要求17所述的方法，包括利用所述整体式监测器基于所获取的校准参数，自动地且无需使用者互动地校准由所述测试条产生的所述一个或多个信号。
19.根据权利要求17所述的方法，包括利用所述整体式监测器，基于所确定的相应分析物水平而校准所接收的时隔信号。
20.一种设备，包括整体式壳体；测试条接口，与所述壳体耦接；一个或多个处理器，设置于所述壳体中；以及存储器，设置于所述壳体中，用于储存指令，当所述一个或多个处理器执行所述指令时，所述指令使得所述一个或多个处理器检测在所述测试条接口处接收的体外分析物测试条的存在，所述体外分析物测试条上具有流体样本；基于所述流体样本而处理由所述测试条产生的一个或多个信号；处理从远处位置无线地接收的多个时隔信号，所述多个时隔信号中的每个与被监测分析物水平相对应；在检测到在所述测试条接口处存在所述体外测试条时，从所述存储器获取校准参数；并且基于由所述测试条产生的所述一个或多个信号而确定相应分析物水平。
21.根据权利要求20所述的设备，其中，所述存储器包括指令，当所述一个或多个处理器执行所述指令时，所述指令使得所述一个或多个处理器基于所获取的校准参数而自动地且无需使用者互动地校准由所述测试条产生的所述一个或多个信号。
22.根据权利要求20所述的设备，其中，所述存储器包括指令，当所述一个或多个处理器执行所述指令时，所述指令使得所述一个或多个处理器基于所确定的相应分析物水平而校准所接收的时隔信号。
全文摘要
在本公开的各方面中，将包括校准单元的非编码血糖监测单元与分析物监测系统的一个或多个元件集成，以提供与体外测试条的兼容性，不需要提供校准代码。还公开了用于提供上述内容的方法、系统、装置和工具盒。
文档编号G01N27/26GK102472719SQ201080029806
公开日2012年5月23日 申请日期2010年6月26日 优先权日2009年6月30日
发明者施里德哈拉·阿尔瓦·卡林卡, 本杰明·杰伊·费尔德曼, 王翌, 约翰·R·加拉索, 阿达姆·海勒 申请人:雅培糖尿病护理公司
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
