专利名称：用于对测量设备进行前瞻性校准的校准方法
技术领域：
本发明涉及一种用于运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备的方法，一种具有用于执行该方法的程序代码的计算机程序以及一种用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备，该测量设备被设立用于执行本发明的方法。这种方法和设备尤其是用在医疗技术中，以例如在私人领域或在护理机构或医院的领域中连续或非连续地监视体液中的一种或多种分析物，所述体液例如是血液、间质液或其它类型的体液。尤其是该方法可以用于运行具有至少一个连续测量的血糖传感器的测量设备。这种可被用于执行所谓的连续监视的传感器一般被植入到使用者的脂肪组织或间质组织中数天，以便于是例如以规则的或不规则的时间间隔来生成测量信号，从这些测量信号中可以推断至少一种分析物的浓度。所述至少一种分析物可以尤其是葡萄糖，例如血糖。但是一般来说不同于所述的和下面描述的应用的应用也是可能的。
背景技术：
由于是植入的传感器，因此必须用已经建立的测量方法来校准这些系统。因此，对参考系统的误差的处理以及对校准数据的“现场(im Feld)”(即没有标准)的提出是对这些系统的特殊挑战。用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备一般基于一个或多个物理的和/或化学的测量原理，借助这些测量原理相应地生成一个或多个测量信号。例如，这些测量原理可以是电化学的测量原理，借助它们可以探测一个或多个分析物浓度。这种电化学的测量原理是现有技术已知的。但是这种设备的问题在于，测量信号首先一般是没有生理学含义的。例如，测量信号可以是例如以毫安或毫微安为单位测量的简单的电流。为了从这些测量信号中获得生理学上可用的信息，必须用合适的换算准则将这些测量信号换算为相应的分析物浓度。这些例如可以存储在数据处理设备中的换算准则一般也称为校准。为了应用换算准则，一般需要特征性的特征参量(参数)。由于传感器被患者植入并且因此测量环境未被精确定义，因此这些特征参量不能全都预先(imVorfeld)被定义。因此需要在测量期间执行比较测量，以便能以高的精度将测量信号换算为分析物浓度，其中没有绝对标准或参考可用。在预先的比较测量中，借助一种或多种参考方法确定至少一种分析物的浓度。下面基本上参照血糖作为分析物来描述本发明。但是替换或附加地，也可以确定其它类型的分析物。在确定血糖时，例如可以直接借助化学探测方法来确定血糖和/或借助其它类型的、其校准已经已知的参考测量来确定血糖。于是，为了校准，将测量设备的测量信号与参考测量的参考值相关。例如这可以是进行连续测量的葡萄糖系统(连续监视系统)的测得的电流曲线，其中将这些电流曲线与通过其它方式测得的血糖测量(例如借助测试条进行的单个测量)相关。于是由该已知的、包含(einflieflen)到相应校准中的关系，可以在将来的测量中由测量设备的测量信号推断出所述分析物在体液中的浓度。在此要注意的是，参考测量也拥有不可忽略的测量误差。由 H. Passing 和 ff. Bablok A New Biometrical Procedure for Testing theEquality of Measurements from Two Different Analytical Methods: Applicationof linear regression procedures for method comparison studies in ClinicalChemistry, part I, Journal of Clinical Chemistry Clinical Biochemistry, Vol. 21,1983，709-720页一般来说已知一种用于检验两种解析方法的测量值的等同性的生物统计方法。这里回顾地描述了线性回归方法在临床化学的方法比较研究中的使用。由现有技术已知大量用于测量设备、尤其是用于葡萄糖测量设备的校准方法。在此，下面在不限制可能的其它应用的情况下尤其是参照包括至少一个连续测量的传感器、尤其是至少一个连续测量的血糖传感器的测量设备。很多已知的用于校准的方法都通过不同的标准回归方法在测量信号和血液中的
葡萄糖分布图(Glukoseverlauf )之间建立相关性。例如在此可以是线性回归、根据最小误差平方方法的匹配等等。这种线性回归方法的示例在EP I 154 718 BI中展示。在那里，在使用至少一个血糖参考读数的情况下校准葡萄糖监视设备的所采样的数据。尤其是建议在使用线性回归的情况下进行校准因子的计算。另一种用于计算测量信号和参考值之间的关系的方法是使用专家系统。这些专家系统例如在US 6，326，160B1或US6，233，471中提到。这些方法使用加权和，以建立连续测得的电流分布图和血糖分布图之间的相关性。由US2008/0081977A1同样已知一种校准模型，其尤其是还考虑了参考值和测量信号的检测之间的偏移时间。在US2008/0021666A1中同样相对于测得的数据绘制校准数据。在该文献中也进行回归方法(这里是最小二乘回归(least square regression),即最小误差平方方法),并且通过这种方式计算穿过校准点的匹配直线的斜率。由US2006/0281985A1已知一种用于校准用于检测分析物的生物传感器的方法。在此，超过一时间段地检测该生物传感器的大量测量信号。对所述大量测量信号应用中值滤波器，并且将这样获得的中位值用于由与测得的血液分析物浓度的比较来确定传感器灵敏性。在此，对于不同的阶段可以对该灵敏性进行不同的加权。此外在很多情况下在实际测量中、尤其是在连续测量中(这些连续测量在较长的时间段上进行)产生操纵大量数据的问题。为此开发了数据压缩方法，例如在US7, 389，133B1 或 US2007/0016127A1 中描述的。但是，所展示的现有技术在实际操纵中具有大量缺点和技术挑战。从而例如所描述的大多数校准方法无法或只能不足地顾及到异常值(Ausreiflern)的出现。从而例如在校准时可能出现异常的校准点，也就是远在根据其余的校准点所预期的分布图或值域之外并且用口语来说称为异常值的校准点。这些校准点虽然在似然性观察的范围内可被丢弃，但是这可能又导致校准的失真。用于将测量信号换算为可解释的分析物浓度(例如血糖值)的方法一般来说应当尽可能精确地再现分析物浓度的分布图。此外，这些方法应当相对于通过诸如温度、使用者(例如患者)的运动的随机和系统的干扰影响或类似的干扰影响而产生的异常值是鲁棒的。在参考测量中也不考虑测量误差的影响。已知的方法仅不足地考虑这些要求。在此在很多情况下重要的一点是，测量信号可能强烈取决于实际传感器的位置和/或定位并且例如在所植入的传感器的情况下强烈取决于介入影响。因此，对如在测试条系统中常见的预校准一般不予考虑。因此，为了校准连续测量的传感器的测量信号，在很多情况下偶尔地、例如以12小时的间隔考虑斑点测量，其中校准例如相对一个或多个借助测试条设备测得的参考值来进行。但是，该行动包含对校准的一些挑战。从而例如如可以由斑点监视系统测量的血糖含有量和如例如可以用连续测量的、所植入的传感器测量的间质葡萄糖含有量虽然相互强烈相关，但是首先是不同的测量对象。尤其是可能在血糖分布图和间质葡萄糖分布图之间出现不一定恒定的延迟时间(Totzeit)。此外，用于测量所考虑的血糖值在实际中几乎不可控制。虽然在正常校准方法中存在关于所覆盖的浓度范围的设定，然而这里在很多情况下被指示处理由患者预先给定的浓度范围。与此相应地可能的是，浓度范围(在该浓度范围内 可以执行校准)比较小。与此相应地，如果测量信号在所校准的范围之外出现，则稍后的测量可能是不精确的。此外，存在的校准点的数量在实际中是强烈有限的，而且这些校准点包含强烈的不可靠性，因为这些校准点一般不是利用在实验室条件下的参考测量执行的，而是借助利用简单的日常血糖设备和在未限定的测量条件下的参考测量执行的。同样，完整数量的校准点一般在测量时间结束时才存在。但是，使用者一般想要尽可能早地被告知其葡萄糖含有量的分布图。
发明内容
因此本发明的任务是说明一种用于运行测量设备的方法以及相应的测量设备，其避免了已知方法和测量设备的缺点。尤其是应当提供相对于异常值和参考测量误差鲁棒的校准方法，该校准方法在实际中占优势的条件下也能实现测量值的可靠分析。该任务通过具有独立权利要求的特征的方法、测量设备和计算机程序来解决。本发明的可以单独或组合实现的有利的改进在从属权利要求中展示。在本发明的第一方面中提出了一种用于运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备的方法。如上所展示的，该测量设备尤其是可以借助至少一个连续测量的血糖传感器进行分析物的检测。但是原则上也可以采用其它类型的传感器，例如替换或附加地检测其它类型分析物的传感器，和/或非连续测量的传感器。在该方法中，执行至少一种用于对测量设备进行前瞻性(prospektiv)校准的校准方法。在此，前瞻性校准应当理解为确定换算准则，所述换算准则为了将来的测量能够实现从测量设备(例如测量设备的至少一个传感器)的测量信号向所述分析物在体液中的浓度的换算。但是，除了至少一个前瞻性校准之外，如下面还将更详细讲述的，还可以可选地执行至少一个回顾性校准，在回顾性校准中事后对测量信号进行新的分析并且基于事后获得的认识将测量信号重新换算为分析物浓度。在所述校准方法中，检测至少3个校准点。优选地，在此可以检测多于3个的校准点。如下面更详细讲述的，例如可以迭代地添加新的校准点并且在所述校准方法中加以考虑。较老的校准点可选地可以被丢弃或者被较小地加权。在此，每个校准点都包含测量设备的至少一个测量信号和所属参考测量的至少一个参考值。这意味着，为了确定校准点一次检测测量设备的至少一个测量信号。同时或者以尽可能小的时间偏移(例如不超过5分钟、优选不超过I分钟的时间偏移)，借助参考测量检测至少一个提供关于体液中实际存在的分析物浓度的信息的参考值。该参考值当然也可能是含有误差的，并且与此相应地应当只表示对体液中实际存在的分析物浓度的尽可能精确的估计或确定，该估计或确定通过参考测量获得。该参考测量与此相应地应当借助至少一种方法来执行，该至少一种方法众所周知地提供尽可能接近实际存在的分析物浓度的测量结果。例如，所述参考测量可以包括借助其它方法的血糖测量，该其它方法例如是斑点测量，其中一次地检查体液的样本。例如该参考测量可以包括利用手持式设备的测量。但是替换或附加地，该参考测量原则上也可以包括实验室测量。下面尤其是参考借助一个或多个手持式设备的参考测量，尤其是借助一个或多个测试条，例如在使用光学的和/或电化学的探测方法的情况下。测量信号和参考值被组合成校准点。此外，校准点可以包括其它信息。校准点例如被存储在数据存储器中，例如存储在测量设备的控制装置的计算机的数据存储器中。原则上，校准点的测量信号可以是用测量设备检测的原始测量信号。但是替换地，这些测量信号也已经可以是至少部分整理过的测量信号，例如超过一时间段被检测到并且接着经受数据整理的测量信号，该数据整理例如是滤波、平均值形成、平滑或者线性化变换。线性化变换将测量信号和分析物的浓度之间的非线性关系映射为线性关系。在该线性化表示中执行本发明的校准，其中为了表示浓度可以执行与此互补的变换。线性化变换再现了测量信号和浓度之间的近似的依赖性，该依赖性反映测量系统的特性。例如，由于在高浓度情况下的饱和，测量系统的灵敏度可能随着浓度的增大而减小。尤其是对于该范围可以假设测量信号和浓度之间的对数依赖性。线性化变换根据该依赖性尤其是该范围中变换测量信号，以(近似地)达到测量信号和浓度之间的线性关系。该校准用测量信号的线性化的值进行，以便能够没有来自非线性关系的误差地实施对测量点之间的可能斜率的基础的观察。线性化变换相应于测量信号和浓度之间的关系的反函数。用于将测量信号转换为浓度值的互补的变换又相应于线性化变换的反函数并由此相应于测量信号和浓度值之间的、由系统特性得出的关系。线性化变换可以仅涉及测量信号的一个区间(例如向上开放的区间，该区间相应于测量系统的饱和范围)或者可以涉及测量信号的整个范围。此外，线性化变换可以是根据经验获得的函数，其根据经验再现测量系统的特性，或者是映射至少一个物理过程(例如传感器饱和)的函数。此外，线性化变换可以通过多项式或样条来表示，或者通过级数展开来表示，其中所属的系数确定该变换。这种变换也可以被用于均衡传感器的时间变化(退化)。在此，该变换可以与上面描述的线性化步骤无关地执行。替换地，在该段落中以及在前面的段落中所述的变换可以组合地执行，即时间漂移和非线性可以利用二维变换在(共同的)步骤中执行。在数据整理的范围中，形成中值也是可能的。同样也适用于参考值。如果存在多个参考值，则所述多个参考值也经受数据处理。如果一般来说设置这种数据整理，则经过整理的测量信号或经过整理的参考值被组合为相应的校准点。因此，每个校准点包括至少一个测量信号，必要时是经过整理的测量信号，以及至少一个参考值，必要时是经过整理的参考值。如果检测到至少3个校准点，则确定校准点之间的多个可能斜率。如果例如存在3个校准点，则这是2*3/2=3个斜率。在η个校准点的情况下,这是η*(η_1)/2个可能的斜率。在此可以考虑所有的校准点，从而确定校准点之间的所有可能的斜率。但是替换地，也可以在所述校准方法中忽略可能的斜率中的一个或多个斜率，从而确定少于可能斜率的所述最大数量的斜率。但是在任何情况下都应当确定校准点之间的至少两个斜率，优选至少三个斜率，和特别优选地多于三个斜率。但是要指出，校准方法可选地也可以首先以仅存在单个校准点来开始。于是，作为另一个校准点例如可以首先假设零点，该零点可选地可以稍后又被丢弃。于是通过这两个点，也就是测得的校准点和假设的、例如可以是零点的校准点，可以定义直线，该直线的斜率和轴截距(在选择零点作为所选择的校准点的情况下该轴截距当然等于O)可以被确定。替换或附加地，该校准可选地也可以从首先两个定义直线的校准点来开始。该直线的斜率a和轴截距b同样可以被确定。于是由通过所述方式确定的在校准点之间的可能的斜率，借助至少一种鲁棒的估计方法确定校准直线的斜率的至少一个估计量，该斜率在下面称为概率斜率(wahrscheinliche Steigung)。鲁棒的估计方法在此应当理解为统计估计方法,其在出现异常值或分布假设仅近似有效的情况下仍然提供稳定的统计估计量。这种鲁棒的估计方法原则上是技术人员已知的，例如由开头所述的H. Passing和ff. Bablok的出版物已知，不过在那里是在回顾性方法比较的范围内。但是在那里描述的鲁棒的估计方法原则上也可以在本发明的范围中应用。在此还可以将不同的鲁棒的估计方法组合起来。尤其是可以采用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法(即根据大小对值进行排序的算法)的鲁棒的估计方法。鲁棒的估计方法以及尤其是分类算法的特别优选的实施例是使用至少一个中值的形成的估计方法。与此相应地，特别优选的是，由多个可能的斜率借助中值形成来确定至少一个概率斜率。如果例如确定了 η个校准点并且与此相应地确定了 η* (η-1)/2个斜率或更少、但至少两个、优选三个、四个或更多的斜率，则可以由这些可能的斜率作为所确定的斜率的中值来确定概率斜率。在此，测量系列(Messreihe)的中值是数值，对于该数，该测量系列的所有观察的至少一半小于或等于中值并且该测量系列的所有观察的至少一半大于或等于中值。从该定义得出，各个异常值对中值没有影响。因此中值是对随机参量的预期值的鲁棒的估计量。在根据大小分类的可能斜率的集合(a1, a2, . . . an)中，作为中值典型地使用值a(n+1)/2，如果η是奇数，并且使用算术平均
1/2(a(n/2) + a(n/2)+1)'如果n是偶数。替换地或附加于使用中值的形成，原则上还可以采用其它
鲁棒的估计方法，尤其是基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的其它鲁棒的估计方法和/或其它类型的鲁棒的估计方法。多个不同的鲁棒的估计方法的组合也可以米用。此外，在所提出的方法中执行至少一个测量。在该测量中，在使用概率斜率的情况下由测量设备的至少一个测量信号以及概率斜率推断出分析物在体液中的浓度。为此例如可以假设偏移或轴截距，该偏移或轴截距例如也可以由经验值获得或者可以任意假设，例如假设为O。替换或附加地，也可以使用概率轴截距，其根据可选的、下面描述的方法确定。测量设备的所述至少一个用于测量的测量信号已经可以被用于校准方法。但是替换或附加地，可以在测量期间记录分离的测量信号，于是由这些测量信号推断出分析物在体液中的浓度。如上所述，这些测量信号例如可以是一个或多个电流，它们例如在使用一个或多个用于探测血液中、间质液中或类似体液中的葡萄糖的电化学探测方法的情况下，例如借助测量设备的至少一个电流型(amperometrisch)传感器获得。
由测量设备的测量信号推断出分析物在体液中的浓度例如可以通过将在校准方法中确定的在参考值和测量信号之间的关系反转来进行。这种反转例如一般简单地通过形成反函数是可能的，至少在一对一函数的情况下。在此，概率斜率例如可以用作所谓的灵敏性，并且可以逆转以形成反函数，以由来自至少一个测量的至少一个测量信号推断出分析物在体液中的浓度。在此，该方法可以重复执行和/或这样执行，使得校准方法和参考测量的两个所述方法步骤在时间上并行、在时间上重叠或者分散地执行。在特别有利的扩展方案中，在所述校准方法中另外确定多个直线，这些直线的斜率相应于概率斜率并且分别包含校准点。优选的，所述多个直线通过所有校准点确定，其中但是也可以使用比校准点的最大存在数量少的数量。总之，通过这种方式形成多个分别具有概率斜率的平行直线，该概率斜率穿过多个校准点。这些直线一般与轴(例如I轴)相交于不同的点。分别确定直线的轴截距。在此，轴截距应理解为直线与y轴的交点。但是 同样在这一概念下还可以归入另一参量，由该参量(必要时借助概率斜率)可以推断出轴截距，例如与X轴的交点。在该表示中哪个轴是X轴和哪个轴是I轴取决于绘制的方式，并且原则上可以改变。从而作为X轴例如可以使用血糖值或分析物在体液中的浓度的值，并且作为y轴可以使用测量设备的测量信号，或者反之。因此，借助所提出的方法优选确定直线的多个轴截距。接着可以借助至少一个鲁棒的估计方法由这些轴截距确定至少一个概率轴截距。在此原则上可以是与在确定概率斜率时相同的鲁棒的估计方法或者原则上也可以是其它类型的鲁棒的估计方法。但是特别优选尤其是再次使用轴截距的至少一个中值的形成来确定轴截距的统计估计量，该统计估计量在下面称为概率轴截距。但是替换或附加地，一般来说例如也可以使用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的其它算法，其中中值的形式仅表示优选的示例。如果通过这种方式确定了概率轴截距，则在测量时除了概率斜率之外还使用概率轴截距来由测量设备的测量信号推断出分析物在体液中的浓度。利用概率轴截距和概率斜率，预先给定了体液中的分析物浓度和测量设备的测量信号之间的明确的、预先给定的线性关系，该线性关系也可以通过简单的方式被逆转。但是要指出，也可以通过与在使用鲁棒的估计方法不同的方式来确定概率轴截距，例如通过非鲁棒的估计方法，例如参数估计方法。例如可以从轴截距中简单地形成平均值，例如在形成算术平均值的情况下，和/或可以使用其它类型的、具有概率斜率的穿过校准点的直线。如上所展示的，所述校准方法尤其是可以重复地执行，尤其是在不同的时间。在此，在重复该校准方法之后尤其是可以确定新的概率斜率和优选确定新的概率轴截距。于是，该新的概率斜率和优选新的概率轴截距可以代替以前使用的概率斜率或以前使用的概率轴截距而用在至少一个随后的测量中，以由至少一个测量信号再次推断出分析物在体液中的浓度。此外，所提出的方法可以与已知方法组合。从而例如可以在校准方法中执行似然性观察。似然性观察在此是不考虑位于预先给定的范围之外的值的观察。例如，该预先给定的范围可以是经验值。从而在似然性观察时可以丢弃不现实的校准点和/或不现实的斜率和/或不现实的轴截距。也可以迭代地用校准点的多个子集合来实施该计算，例如用留一法(leaving one out)，以检查概率斜率或概率偏移与校准点的依赖性。
此外，在所提出的方法中可以确定至少一个当前校准质量。校准质量原则上应当理解为至少一个指示符，所述指示符说明当前校准具有什么样的不可靠性，即以何种不可靠性可以在使用当前校准的情况下由测量信号推断出分析物在体液中的浓度。尤其是，该校准质量可以包括至少一个置信区间，也就是例如标准偏差或标准偏差的倍数。在此，确定的斜率和轴截距与先前的校准相比的变化也可以用作校验参量传感器是否还拥有必要的传感器特性。由此例如识别出异常值，其中所述异常值作为校准结果被丢弃以实施新的校准。如果当前校准的斜率与先前的校准的一个斜率或先前的校准的多个斜率相差超过预定的尺度(相应于置信区间)，则丢弃当前校准并实施新的校准(即重复校准)。 此外该方法可以这样被执行，使得使用者被邀请执行校准方法，尤其是自动地。在此，可选地可以区分不同的状态，例如推荐借助常规血糖测量的参考值的进一步记录以用于改善校准，或者如果该校准在限定的时间段内未被执行，则在系统关断的情况下有约束力地记录参考测量。该邀请例如可以借助至少一个光学的和/或声学的和/或触觉的显示进行，所述显示邀请使用者执行校准方法。该邀请尤其是可以自动进行，例如借助测量设备的控制。如果存在至少一个校准条件，也就是使得校准方法的执行显得有意义的条件，则使用者尤其是可以被邀请执行该校准方法。尤其是，该条件例如可以在于，至少一个当前测量信号位于其中校准质量处于预先给定的质量阈之下的范围中。这例如可能由于例如因为到目前为止在该范围中还没有出现测量信号而使得在该范围内还不存在足够数量的校准点而引起。该方法变型方案考虑到，与实验室试验不同，在实际用于使用者时不能任意预先给定校准的分析物浓度，而是必须用实际在使用者处出现的分析物浓度来执行校准。于是，如果例如出现以下情况，即存在迄今还未有过的分析物浓度值，则可以自动向使用者指出现在存在执行校准方法的有益的时刻。如果确定当前的校准质量，则还可以尤其是告知使用者当前测量信号何时位于其中不存在足够的校准质量的范围中。在这种情况下，例如又可以向使用者进行光学的、声学的或触觉的显示或以信号通知。该信息也可以包含分析物浓度的测量自动地被中止或中断，必要时与关于不存在足够的校准质量的指示一起，这也可以包含与有效范围的向上或向下的偏差。如上所阐述的，例如基于通过测量设备的邀请，尤其可以重复地执行校准方法，例如以规则或不规则的时间间隔。于是，在此新获得的校准信息(例如新的概率斜率)可以用于前瞻性地分析将来的测量。但是替换或附加地还可以对已经执行的测量进行回顾性的分析，从而可以新地评估这些测量。于是，在重复执行校准方法和/或所述校准方法的部分(例如通过仅新确定各个新校准点的方式)的情况下，还可以丢弃较老的校准点。如上所述，该丢弃或者可以包含对这些较老的校准点的完全不考虑或者包含对这些较老的校准点的至少较小的加权。较老的校准点例如可以理解为比至少一个预先给定的时间阈老Glter)的校准点。该方法的特定实施方式在以下状态之间区分
(A)参考测量(也就是校准)的义务，“必须校准”
(B)推荐参考校准，“推荐校准”
(C)准备好参考校准，“可以校准”或“准备好校准”，以及(D)参考校准的良好条件，“合宜于校准(Niceto Calibrate)”
(E)由于差的信号特性而校准是不可能的，“不能校准”。在状态(A)，例如阻止显示测量结果以迫使使用者进行校准。通过成功的校准或参考测量而离开该状态，并且能够实现包括显示所得到的测量结果在内的测量，其中该测量基于成功的校准或参考测量。如果最后实施的校准/参考测量过去了超过预定的持续时间或者如果迄今没有发生利用存在的测量系统的校准/参考测量，则出现状态(A)。此外，如果测量信号位于处于预定的常见测量范围之外的范围中并且表明故障(例如接触故障)，则出现状态(A)。如果测量值低于预定的极限，则不出现状态(A)，其中所述极限表明测量对象的临界状态，例如低血糖症。在处于该极限之下的测量值的情况下，强制地调用其它状态，在该其它状态下执行和显示测量，优选状态(B )或还有状态(C )和(D )。在状态(B )、( C )和(D)(以及(E))，可以实施测量和显示测量的结果。此外，如果持续长于预定的长度，则状
态(A)可以被中止，优选于是测量被中止。在状态(B)，显示对校准的邀请或向使用者通知对校准/参考测量的需求。如果测量信号位于校准范围之外，即位于参考测量的参考点之外，则出现状态(B)。优选地，如果测量信号位于通过校准范围、与该校准范围邻接的下容差范围以及与该校准范围邻接的上容差范围得出的范围之外，则出现状态(B)。在更高值的方向上与校准范围邻接(即与参考测量的最大值邻接)的上容差范围具有相应于预先给定的份额因子乘以校准范围的上极限或乘以测量信号的宽度。下容差范围的宽度优选通过绝对值来预先给定。最后，如果自从上一次校准以来过去了预先给定的持续时间，则可能进入状态(B)。该持续时间比在状态(A)的范围中使用的持续时间短。状态(B)相应于还有效的校准，但是该校准的精度�。虼擞Φ敝葱芯哂懈咦既范鹊男Ｗ�。状态(C)相应于表示设备一般来说准备好用于校准的标准状态，例如在已经执行了校准的情况下。与状态(A)和(B)不同，状态(C)相应于其中校准不一定导致测量精度的改善的状态。如果针对准确校准/参考测量的条件特别好，则进入状态(D)。如果测量结果(在预定的持续时间期间)比预先给定的波动宽度小地波动，则这得到满足。换句话说，这在测量结果的动态性低于确定的阈值的情况下得到满足。小的动态性或扩散(Streuung)表明参考测量的稳定状态或高显著性，其中这又与高精度相关联。在状态(D)显示了对良好校准条件或对改善测量准确度的可能性的提示。如果信号特性可以推断出信号(即测量值)的高分散性或强的瞬时变化，该变化超出预定的最大方差或最大变化，则进入状态(E)。在状态(E)，由于分散性或由于强烈的趋势(就所涉及的持续时间而言强烈的测量信号升高或下降)迄今有效的校准/参考测量会被较不准确的值代替，因为强烈的分散性/强烈的升高与大的误差相关联。在状态(E)显示出不应当实施校准。此外，在状态(E)中忽略进行校准的命令，假如尽管输入了这些命令，并且保持先前的参考测量/校准。在状态(E)中可以执行测量并且显示测量结果。可选地可以显示出，测量应当被重复进行(尤其是在状态(E)之外的校准之后)，或测量结果不具有高准确度。在该测量时使用当前校准，其中在状态(E)中输入的校准命令使当前校准不改变。在状态(E )中使用在进入状态(E )之前实施的校准(即其参考测量是在进入状态(E )之前实施的)。
优选地，提示状态的特别高的动态性或分散性的状态(例如状态(E))以及提示特别小的动态性或分散性的状态(例如状态(D))通过以下方式被识别，即观察测量信号本身的时间或随机特性)。在此情况下，或者计算相应于方差或分散性的值，或者计算再现一阶时间导数的值，或两者。该值(这些值)相对于相应的极限值而用作判决基�。耘芯鍪欠翊嬖谔乇鸶叩�/低的动态性或分散性。这些值尤其是可以再现测量信号的动态性(即一阶导数)或分散性的最大值。测量信号的观察优选涉及测量信号的时间窗或测量信号的最后N个值，其中N是>0的自然数(优选>10，>100或>1000)。优选地，该方法规定，除了起始或结束状态之外基本上仅在状态(A) - (E)之间切
换。 此外，也可以这样修改该方法，使得校准点和/或校准点的组成部分，例如测量信号和/或参考值，单独地或共同地经受平滑方法。替换或附加于在校准方法中应用平滑方法，也可以在执行一次或多次平滑方法的情况下进行至少一个测量。校准点和/或测量信号例如可以经受至少一次平滑方法，尤其是借助至少一个指数滤波器的平滑方法。这种平滑方法的实施例将在下面更详细解释。此外，这样改进该方法，使得校准点和/或所述校准点的组成部分和/或测量信号经受至少一个线性化步骤。在该线性化步骤中可以在测量值和参考值之间建立至少近似线性的关系。该方法尤其是在分析物浓度和测量信号之间的非线性关系被确定或已知时适合。例如，测量信号的信号分布图可以显示出饱和特性，也就是尤其是在测量信号的较高值的情况下向下与线性分布图偏离。在这种情况下，可以在分析校准点之前和/或在分析测量信号之前进行所述线性化步骤。在此，校准点和/或测量信号例如可以经受变换，该变换又众所周知地建立线性分布图。在饱和特性中，这可以例如在使用至少一个对数的情况下进行，尤其是对于在预先给定的饱和范围中的测量值而言，其中可以认为测量系统的部分饱和。线性化步骤的示例在前面展示并且在下面还要更详细讲述。此外，提出一种用于运行用于检测体液的至少一种分析物的测量设备的方法，该方法包括数据减少。该方法原则上可以作为上述方法在所展示的一个或多个方法变变型方案中的改进来构成，从而下面描述的特征可以看作附加特征。但是替换地，下面描述的方法也可以单独地实现，而无上面展示的本发明第一方面的方法特征。在用于运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备的方法的该第二方面中，在测量时在测量时间段期间检测测量设备的多个测量信号。例如，该测量时间段可以包括连续测量的血糖传感器的典型测量时间段，例如在分钟范围内，其中例如分别以亚分间隔(Subminutenabstand)来检测测量信号。此外，执行至少一次数据减少。在该数据减少中将多个由测量信号和测量时刻构成的测量值对减少到一个或若干个测量值对。在此，可以应用以下数据减少方法中的一个或多个。在第一可能数据减少方法中，借助至少一个鲁棒的估计方法由多个测量信号确定针对所述测量时间段的至少一个概率测量信号。然后多个测量信号被概率测量信号所代替。就鲁棒的估计方法而言，可以参照上面对鲁棒的估计方法的描述。再次也可以使用鲁棒的估计方法的组合。特别优选使用中值。但是替换或附加地，也可以一般来说例如采用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的算其它法，其中形成中值只表示优选示例。替换或附加地，还可以这样来执行数据减少方法，使得测量信号与所属的测量时刻组合成测量值对。此外，测量值对可以包括附加的信息。另外，确定测量值对之间的多个可能的斜率，其中借助至少一个鲁棒的估计方法由多个可能的斜率确定概率斜率。就鲁棒的估计方法而言，上面的陈述再次类似地有效。尤其是，该鲁棒的估计方法又可以在使用至少一个中值的情况下执行。但是替换或附加地，一般来说例如也可以采用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的其它算法，其中形成中值只表示优选示例。于是由多个可能的斜率形成穿过测量值对的多个直线。这例如可以通过以下方式来进行，即通过每个相应于测量值对的点或者至少通过多个这样的点来形成具有概率斜率的直线，从而产生一群穿过这些点的平行直线。此外，为所述测量时间段选择至少一个代表性时刻，例如所述测量时间段的的时间区间的一半。但是，原则上该代表性时刻可以在所述测量时间段内任意选择，例如所述测量时间段的起始点或结束点或者任意的中间点。接着， 为代表性时刻确定所述直线(即这些直线中的全部或多个)的函数值，其中由这些函数值借助至少一个鲁棒的估计方法确定至少一个概率函数值。于是，多个测量值对被至少一个包括至少一个概率函数值和至少一个代表性时刻的代表性测量值对代替。鲁棒的估计方法又可以尤其是在使用至少一个中值形成的情况下执行。但是替换或附加地，一般来说例如也可以采用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的其它算法，其中形成中值只表示优选示例。所描述的数据减少方法的示例将在下面更详细讲述。此外，在所述变型方案的一个或两个中的数据减少时，可以由多个测量信号确定至少一个分散度(Streumafi),尤其是标准偏差和/或分位数度量(QuantiIsmafi)。此外，在数据减少方法、尤其是在数据减少方法的第二变型方案中可能的是，由多个测量信号确定趋势。预测测量信号在连续的或顺序的刻度上的时间分布图的该趋势尤其是可以由概率斜率来确定，该概率斜率本身已经说明了这种趋势。作为示例可以将每秒钟测量点通过求平均(必要时在排除异常值的情况下)组合成唯一的每分钟测量点。此外，在该方法中可以关于多个测量信号的信号质量作出至少一个陈述。关于信号质量的该陈述可以尤其是通过在测量信号的鲁棒的估计量(例如又是中值(和/或其它置换算法和/或分类算法)和/或分位数度量)和测量信号的参数估计量(例如平均值和/或标准偏差)之间的比较来进行。在本发明的第三方面中，又提出一种用于运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备的方法。该方法又可以附加地包括根据本发明第一和/或第二方面的上述方法变型方案的特征，从而对于下面描述的第三方面的可能的其它扩展方案可以参照上面的描述。但是，第三方面还可以与本发明的上述实施变型方案无关地执行。在本发明的第三方面中，在至少一个校准方法中针对所属参考测量的参考值执行测量设备的测量信号的校准。在此可以是一个或多个参考测量。就参考测量的可能扩展方案而言，可以参照上面的描述。此外，在本发明的第三方面中在该方法中应用校准策略。校准策略一般来说理解为用于优化校准的策略，例如用于持续改善校准精度(例如校准质量)的策略。校准策略可以包括下面描述的方法步骤的一个或多个。从而可以依据例如由似然性观察所得出的当前校准质量来限制测量范围的测量信号的可用于测量的范围。从而作为可使用的范围例如可以确定通过到目前为止的具有足够校准质量的校准覆盖的范围。在此例如可以是这样一个范围，在该范围内存在参考值，可选地包括在该范围之上或之下的一个或多个区间，例如预先给定的百分比。尤其是当在可使用的范围之外检测测量信号时可以向使用者进行提示，例如提示下极限被超出或者上极限被超出。这例如又可以通过光学的、声学的或触觉的显示来进行。替换或附加地，校准策略还可以包括对使用者用于重新执行校准方法的邀请。例如，该邀请又可以通过显示元件进行，例如在到目前为止的校准质量不足的情况下和/或在存在用于执行校准方法的有益的时刻的情况下。再次替换或附加地，校准策略还可以包括告知使用者存在用于执行校准方法的有益的时刻的方法步骤。尤其是又可以通过显示元件来进行该告知。有益的时刻如上已经所述可以尤其是在测量信号的当前小的信号动态性的情况下和/或在体液中至少一种分析物的浓度与到目前为止的分析物浓度的要预期的强大的偏差的情况下存在。再次替换或附加地，校准策略还可以包括其中以规则的或不规则的间隔(例如以预先给定的间隔)邀请使用者执行或重新执行校准方法的方法步骤。例如，这种邀请可以在自从上一次执行校准方法以来在预先给定数量的小时之后进行。除了在上面提出的一个或多个扩展方案中的方法之外，此外还提出具有当在计算机中执行程序时用于执行在一个或多个所提出的变型方案中的方法的程序代码的计算机程序。尤其是，该计算机程序可以在用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备的控制装置的计算机中被执行。该计算机程序尤其是可以存储在计算机可读的数据载体上。除了所述方法和计算机程序之外，此外还提出一种用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备。该测量设备尤其是可以包括至少一个连续测量的传感器，尤其是连续测量的血糖传感器。该测量设备被设立为产生至少一个相应于分析物在体液中的浓度的测量信号。该测量设备还被设立为接收借助独立的参考测量检测的参考值。该测量设备具有至少一个控制装置，尤其是带有至少一个计算机的控制装置，其中该控制装置被设立为执行在上述方法变型方案的一个或多个中的方法。所述测量设备在此可以包括一个或多个可以关联地或者非关联地构成的部件。从而测量设备例如可以包括多个单独的测量设备，也就 是分散式地构成，其中各个测量设备在本发明测量设备的含义下共同作用。例如，这可以是连续测量的传感器和控制设备和/或其它测量设备，它们例如可以有线地或者无线地相互连接。与此相应地，测量设备也可以理解为具有多个单独的部件(优选多个相互通信式连接的部件)的测量系统。但是替换地，集成在唯一的测量设备中也是可能的。在上述实施变型方案的一个或多个中的所提出的方法、计算机程序和测量设备相对于这种类型的已知方法和设备具有很多优点。从而尤其是可以实现稳定的校准，该校准对于异常值也比较不敏感。例如与在US2006/0281985中描述的方法不同，在该方法中仅在测量值情况下采用中值计算，根据本发明，根据本发明的第一方面直接将回归用于校准方法。在此所确定的概率斜率反映了例如测量系统的测量设备的灵敏性。该方法可以通过简单和快速的方式实现并且尤其是适用于连续测量的血糖测量设备，其中在所述血糖测量设备中上述困难可能在校准时出现。
本发明的其它细节和特征由下面对优选实施例的描述、尤其是在结合从属权利要求得出。在此情况下，相应的特征本身可以单独地实现，或者多个相互组合地实现。本发明不限于这些实施例。这些实施例在图中示意性示出。各个图中的相同附图标记在此表示相同或功能相同或在它们的功能方面相互对应的元件。详细地
图1A-1D示出本发明方法的第一实施例的方法步骤，具有用于确定概率斜率和可选地概率轴截距的校准方法；
图2示出执行似然性观察的实施例；
图3示出在使用故障安全(Failsafe)机制的情况下似然性观察的另一实施例；
图4示出本发明方法的实施例的示意流程图；以及 图5示出本发明测量设备的实施例。
具体实施例方式下面应当借助图IA至5示出本发明方法以及用于检测体液中的至少一种分析物的本发明测量设备110的实施例。在图5中示意性示出这种测量设备110的实施例。在该情况下，所述测量设备是用于借助连续测量的血糖传感器112进行连续的血糖监视的测量设备。例如，该连续测量的传感器可以被植入到使用者的间质组织中并在例如若干天的时间段内保留在那里。测量设备110此外包括具有至少一个计算机116的控制装置114。此夕卜，测量设备110可以包括一个或多个显示元件和/或一个或多个操作元件以及必要时包括一个或多个接口，以便能够实现使用者和/或其它设备(例如计算机或计算机网络)与测量设备110的交互。如图5中通过附图标记118所表示的，控制装置114无线地或者有线地与连续测量的血糖传感器112连接。此外，测量设备110被设立为接收一个或多个独立检测到的参考值。参考值的该接收用附图标记120标出。为了产生参考值，可以设置单独的参考测量设备122，例如用于对血滴中的血糖值进行斑点测量的测试条测量设备。替换或附加地，参考测量设备122也可以完全或部分地集成在测量设备110本身中。这也应当由接收参考值的概念包括。在图IA至ID中示出用于对测量设备110进行前瞻性校准的校准方法的实施例。针对该校准方法，假设测量设备的测量信号和来自参考测量的参考值之间的至少近似线性的关系。替换地，在根据本发明借助斜率来观察测量值或测量信号之前，在非线性关系的情况下可以通过固定预先给定的、非线性变换建立线性关系(即测量值浓度线的线性分布图)，尤其是作为所述测量值或所述测量信号的在前的线性化步骤或线性化变换。尤其是可以应用上面展示的线性化变换。测量设备的测量信号在此在图1A-1D中用I表示，并且示例性地以安培为单位来说明，但是原则上任意的单位和/或参量作为测量信号是可能的。测量信号I在此分别绘制在图1A-1D的y轴上。而参考值在图1A-1D中用cK表示，并且以任意浓度单位说明。例如在此可以是借助手持式设备形式的参考测量设备122 (例如类似于图5)确定的参考值。但是替换或附加地，这些参考值也可以如上所展示的由测量设备110本身借助参考测量方法来确定，例如其方式是，将这种参考测量设备122集成在测量设备110中。上面描述的在测量设备的测量信号和参考值之间的线性关系至少在一测量范围中假设，例如在通常不被未超过或超过的测量范围内。
校准方法的目标是确定所述关系。线性关系通过具有函数方程I=a*cK+b的直线函数的斜率a和轴截距b来定义。为了稍后在实际测量时由测量设备110的测量信号得出分析物浓度C，例如血糖浓度，将上述直线方程逆转，从而可应用方程c=(l/a)*I_b/a。因此，参数a和b确定测量设备110的校准。因此在前瞻性校准中，可选地迭代地确定分别包括测量设备110的测量信号和至少一个参考值的校准点。由这些校准点计算斜率a和轴截距b，例如根据H. Passing和ff. Bablok的上述出版物中描述的方法。为了保证参数计算的尽可能高的质量，在本发明的优选实施方式中通过参考测量设备控制对参考值的选择。尤其是如果测量设备的所属信号具有差的质量(测量值的高分散性)或高的动态性(趋势)，则参考值不被用于校准(即被排除)。而如果利用到目前为止确定的校准参数换算的信号离开通过已经记录的校准值覆盖的范围，则应用者被邀请进行校准。该范围或容差范围例如可以通过区间[clb;cub]给出，其中
和 := ImxlhCuun + Cp * c/; hGmax * (I + d)\。在此，Cp是预先给定的、特征性的测量点，d是预先给定的容差，并且bGmin和bGmax是所记录的最小参考值和最大参考值。这里所使用的容差d是相对的并且获得由相应的参考值确定的容差宽度。替换地，通过所述最小参考值减去预先给定的绝对容差宽度值，可以确定下极限Clb。如果出现在该区间之下的测量值，则既不阻止测量也不阻止显示测量结果。代替之，显示测量结果并且邀请进行校准或重复测量。这尤其是在测量值相应于典型地被认为是低血糖(只要将血糖作为分析物来检测)的浓度的情况下被实施。由此避免不执行低血糖测量或由于以下原因而不显示其结果，即在输出测量值之前针对这种情况(在容差范围之外，即在经过校准的范围之外)校准策略强制规定进一步的校准(参见状态(A))。在图IA中示出第一步骤，其中只存在单个校准点。作为其它较准点可以例如假设零点。通过这两个点，也就是所测量的校准点和假设的校准点(例如可以是零点)，定义直线，该直线的斜率和轴截距(在将零点选择为选择的校准点时该轴截距当然等于O)可以被确定。在图IB中已经已知两个校准点，它们定义了直线。该直线的斜率a和轴截距b同样可以被确定。在图IC中最后示出在已知多个校准点(在这种情况下是η个校准点)情况下的该方法。于是，在所有这些校准点或多个这些校准点之间(如图IC中所示)可以形成直线，该直线的斜率ai (其中i=l，···，!!)可以被确定。由此在η个校准点的情况下最大存在数量为η* (η-1)/2个可能的斜率a。于是在所提出的方法中，由所有或至少多个可能的斜率B1至最大a一n_1)/2形成中值，该中值表示为概率斜率a，例如a=中值{&1，a2,…，
an*(n—1)/2^ ° 但是替换或附加地，如上面已经展示的，一般来说例如也可以采用基于一个或多个置换算法和/或一个或多个分类算法的其它算法，其中形成中值只表示优选示例。但是替换或附加地，原则上也可以采用其它鲁棒的估计方法。这样确定的概率斜率a在随后的测量中已经可以被使用，例如其方式是，将具有该斜率的倒数的原始直线用于将测量设备110的测量信号换算为血糖浓度。但是特别优选的是，附加地也确定描述偏移的轴截距b。这在图ID中作为可选的方法步骤示出。在该方法步骤中，通过每个校准点或者至少通过多个校准点来放置具有概率斜率的直线。该直线的轴截距bi被确定,尤其是根据方程b^yi-a-Xi计算。在此，Xi和Ji表示第i个校准点的参考测量或测量信号。于是由所述多个轴截距b” . . .，bn，即由这些轴截距中的多个或全部，又可以通过估计方法、优选鲁棒的估计方法、尤其是在使用中值情况下的鲁棒的估计方法确定概率轴截距b，例如根据方程b=中值Ib1, b2，. . .，bj。利用概率斜率a和概率轴截距b完全已知参考值和测量信号之间的线性关系。为了在随后的测量时由测量信号推断出分析物在体液中的浓度，则该线性关系仅以被逆转，例如根据上述方程c=(l/a)*I-(b/a)。借助图IA至ID描述的具有校准方法的方法也可以重复地执行。尤其是该方法可以这样来执行，使得利用每个新添加的校准点连同测量值对执行根据H. Passing和ff. Bablok的上述出版物的回归。在这方面,这例如例如参照所述出版物。因此,总之该方法可以例如如下执行
I.开始在存在的两个校准点或测量对(例如连续测量电流I，血糖参考值cK)的情况下计算斜率以及轴截距。2.在添加测量对形式的附加校准点的情况下如下进行
a.计算存在的对之间的附加斜率。b.由多个、优选所有这样计算的斜率(在3对的情况下这是2*3/2=3个斜率，在η个点的情况下是η* (η-1)/2个)来形成中值。该中值被用作校准直线的概率斜率的新值。c.在每个校准点处放置具有在2b)下计算的概率斜率的直线。d.对多个点、优选对每个点计算与y轴(X=O )的交点。 e.由所有这样计算的轴截距计算中值。该中值是校准直线的概率轴截距的新估计量。3.这样计算的校准直线用于将测量信号换算为血糖值直到提供另一校准对为止。然后去往2。原则上，通过预先给定参考点(例如在葡萄糖浓度为Omg/dl时预期的电流值)还可以利用该方法实现单点校准，如图IA中所示。该方法通过使用鲁棒的中值估计量提供以下优点，即该方法对于异常值和测量误差是鲁棒的。对所记录的校准点的品质的评估原则上不再需要，但是必要时可以附加地进行。上面借助图1A-1D描述的方法可以通过不同的扩展方案来改进。一种可能性在于应用数据压缩，但是所述数据压缩原则上也可以独立地采用。这种数据压缩既可以在校准方法中在确定校准点时、又可以在推断出体液中的分析物浓度的实际测量时，或者在这些方法步骤之一中采用。减少数据量的第一方法在于由多个单独的测量信号形成中值。从而为了减少用于校准和/或用于分析的数据量，可以对例如在亚分范围内记录的测量信号进行压缩，例如压缩成分钟范围内的值。为此可以对相应的测量时间段记录多个测量信号。在此，η给出在亚分范围内所使用的值的数量。于是由这些值，也就是该测量时间段的各个测量信号可以例如计算出中值，并且用作分钟范围内的相应值的压缩值。于是该经过压缩的测量信号可以例如在校准方法中和/或在实际的测量中使用。同样，可以在该测量时间段的时间区间中计算分散度，例如标准偏差和/或分位数度量。由所述分散度例如可以推导出信号状态。在这方面这例如还可以参照US7，389，133B1和US2007/0016127A1。通过鲁棒的估计量(例如中值和/或分位数度量)和参数估计量(例如平均值和/或标准偏差)之间的比较，同样可以作出关于信号质量的陈述。用于数据压缩(例如又在分钟范围内或基于其它测量时间段)的第二、替换或附加地可使用的方法可以通过在使用一个或多个鲁棒的估计方法的情况下通过重新应用回归方法来执行。为此例如可以类似于上面对图IC的描述由在要压缩的测量时间段中的多个测量信号计算在该测量时间段的测量信号中的全部或多个之间的可能斜率，例如亚分范围内分别两个值之间的所有或多个斜率，并且接着由所有斜率来确定中值。具有该中值斜率(其再次表示概率斜率的示例)的直线可以通过所述测量时间段的所有或多个电流-时间点放置，并且分别在确定的、被选择为测量时间段的代表性时刻的时刻(例如所述时间段的中点)计算或确定所述直线的点。由在代表性时刻(在该代表性时刻执行分析)处所有这样计算的电流-时间估计量得出的中值是所述测量时间段的测量值。该原理也称为重复中值原理。此外，所计算的直线斜率，也就是概率斜率，可以被观察为所述测量时间段的趋势度量。在该方法的应当借助图2解释的另一种可能扩展方案中，可以进行校准质量的评判。从而例如可以为了评判校准的瞬时质量而计算置信区间。这使得可以估计是否以及何时必须进行其它校准，也就是是否以及何时必须重新执行上述校准方法。此外使得可以估计所述范围(即范围或容差范围)、即被考虑用于执行校准方法的分析物浓度的最大值和分析物浓度的最小值之差对于可靠的校准来说是否足够。允许用于计算的斜率的范围也可以预先被限制。同样可以将老的校准点(这些老的校准点的记录时刻过去了远于固定预先给定的时间区间)排除出校准并且由此补偿系统的时间变化，因为在这种情况下将激励或强迫新的校准。因此在图2中以直方图126绘制了所确定的斜率的可能统计分布。在此，y轴表示确定斜率的计数的数量N，而在X轴上绘制斜率。如从图2中同样可看出的，可以预先给定下阈128和/或上阈130，其中异常值(在图2中用附图标记132表示)、即位于通过阈128、130预先给定的范围之外的斜率被丢弃，这可以或者包含对所述值的完全忽略或者包含对所述值的强烈小加权的观察。通过这种方式可以通过限制用于确定中值的允许的斜率的范围来避免误校准。优选地，实施具有恒定减少的数据减少。其它可替换的实施方式规定，此外校准质量也可以一起包含到上述用于数据减少的方法中的一个或两个中。由此例如可以如上所展示的进行测量时间段的测量信号到一个或几个代表性测量值对的数据减少，其中每个测量值对例如包括测量值和测量的时刻。例如可以将基于亚分的测量点集合分别压缩到分钟范围内的值。在此，可以单独地存储该代表性测量值对，其中例如代表性测量值对可以包括代表性测量值或代表性测量信号以及测量时间段的代表性时刻。但是为了获得信息的目的，例如为了执行自动的故障避免(故障安全)，可以向该代表性测量值对添加其它信息。例如可以使用5维向量，在该向量中对测量时间段的每个代表性时刻除了中值之外还存储平均值和/或标准偏差和/或25%分位数和/或75%分位数。
替换或附加于图2中所描述的似然性观察，其中可以自动剔除或丢弃位于通过阈128、130预先给定的范围之外的斜率，可以设置其它故障安全机制。这可以选择性地在校准方法中和/或在用于由测量信号确定分析物浓度的实际测量时使用。在图3中示出超过时间段的原始测量信号的测量。在此，各个点表示实际的测量信号。X轴在此表示时间t。在左边的y轴上录入任意单位的测量信号I。测量信号在图3中以附图标记134表示。此外，在图3中用附图标记136表示地分别绘制在I分钟内的测量信号134的中值，该中值显示为阶梯函数。此外在图3中示出两个由不同的分位数与中值136的差得出的差曲线。这些差在右边的y轴上以任意单位说明。(附图标记138)示出O. 25.分位数与中值136的差以及(附图标记140)示出O. 75.分位数与中值的差。在本发明的范围中，一般来说将以下值称为级(Ordnung)p的分位数或p.分位数，其中所有分布情况的预先给定的份额P处于该值之下。在Qp之下的每个值都未超过所述预先给定的份额。在此，P可以是在O和I之间的任意实数。·为了实现自动的故障避免，也就是为了实现故障安全方法，可以用阈值方法来检查所述差138，140。在此情况下可以预先给定一个或多个阈值142，144，并且可以将差138，140与所述阈值142，144相比较。与此相应地，例如可以丢弃处于下阈值142之下的所有差138以及处于上阈值144之上的所有差140。通过这种方式例如可以排除具有特别高偏差的、在分钟范围内的值或对这些值进行时分小的加权。由此例如可以实现自动的故障安全方法。但是在此情况下优选要注意阈值142，144不是这样选择的，即例如在强烈的、由于分析物浓度的变化而引起的改变(也就是大斜率)期间在分钟范围内的值被毫无道理地丢弃。本发明方法的另一方面在于应用校准策略的选项。该校准策略原则上可以与所提出的方法的其余方面无关地采用，但是特别有利地与所提出的方法的所有或若干个上述扩展方案组合地采用。由此校准策略可以例如在于，依据校准质量限制对于应用者可见的分析物浓度范围，例如葡萄糖范围。由此例如在该范围之外可以将显示转换到“未超过下极限”或“超过上极限”。替换或附加地，校准策略例如还可以在于邀请应用者重新进行校准。再次替换或附加地，校准策略还可以在于用信号通知应用者何时存在有益的校准时刻，即用于执行上述校准方法和/或其它校准方法的有益时刻。如果瞬时在测量信号中存在小的动态性和/或如果要期望的分析物浓度值强烈偏离于到目前为止的值，则例如可能存在有益的校准时刻。其它类型的有益校准时刻也是可能的。在本发明的另一方面中，可以对原始值进行平滑，例如借助至少一个指数滤波器。该平滑例如可以用于执行校准方法和/或用于实际的测量，以由测量信号获得经过平滑的测量信号。例如，可以采用如例如在Hartung: Statistik. Lehr- und Handbuchder Angewandten Statistik, 14. Auflage, XII 章，L 3. 4. Exponentielles Glatten,672-673页中描述的指数滤波器。为了平滑测量信号的原始值，例如可以采用其中将X1,...，Xm表示要平滑的值的方法。于是例如通过以下规定得出经过平滑的值元…:
权利要求
1.一种用于运行用于尤其是借助至少一个连续测量的血糖传感器(112)检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)的方法， -其中执行至少一种用于对测量设备(110)进行前瞻性校准的校准方法，其中在所述校准方法中检测至少3个校准点，其中每个校准点都包括测量设备(110)的至少一个测量信号和所属参考测量的至少一个参考值，其中确定校准点之间的多个可能斜率，其中借助至少一个鲁棒的估计方法，尤其是在使用至少一个中值的形成的情况下由多个可能斜率确定至少一个概率斜率， -其中此外执行至少一个测量，其中在测量时在使用概率斜率的情况下由测量设备(110)的至少一个测量信号以及概率斜率推断出分析物在体液中的浓度。
2.根据前述权利要求的方法，其中在所述校准方法中此外通过多个校准点、优选通过所有校准点确定多个具有概率斜率的直线，其中确定直线的轴截距，其中借助至少一个鲁棒的估计方法，尤其是在使用至少一个中值的形成的情况下由轴截距确定至少一个概率轴截距，其中在测量时使用概率轴截距。
3.根据上述权利要求之一的方法，其中所述校准方法重复地执行，尤其是在不同的时间，其中在重复该校准方法之后确定新的概率斜率和优选确定新的概率轴截距，并且新的概率斜率和优选新的概率轴截距用于至少一个随后的测量中。
4.根据上述权利要求之一的方法，其中在所述校准方法中执行似然性观察，其中在似然性观察时丢弃不现实的校准点和/或不现实的斜率和/或不现实的轴截距。
5.根据上述权利要求之一的方法，其中在所述鲁棒的估计方法中使用至少一个中值的形成，其中为了形成中值使用分类算法和/或置换算法。
6.根据上述权利要求之一的方法，其中确定至少一个当前校准质量，其中该校准质量尤其是包括至少一个置信区间。
7.根据上述权利要求之一的方法，其中使用者被邀请执行校准方法，优选自动地。
8.根据上述权利要求的方法，其中如果至少一个当前测量信号位于其中校准方法还没有以足够的校准质量被执行的范围内，则使用者被邀请执行所述校准方法。
9.根据上述权利要求之一的方法，其中告知使用者当前测量信号何时位于其中不存在足够的校准质量的范围中。
10.根据上述权利要求之一的方法，其中以规则或不规则的间隔丢弃比预先给定的时间阈老的校准点。
11.根据上述权利要求之一的方法，其中校准点和/或测量信号经受至少一次平滑方法，尤其是借助指数滤波器的平滑方法。
12.根据上述权利要求之一的方法，其中校准点和/或测量信号经受至少一个线性化步骤，其中通过线性化步骤在测量信号和参考值之间建立至少近似线性的关系。
13.一种用于尤其是根据上述方法权利要求之一运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)的方法，其中在测量时在测量时间段内检测测量设备(110)的多个测量信号，其中此外执行数据减少，其中在数据减少时应用以下数据减少方法的一个或多个 -借助至少一个鲁棒的估计方法，尤其是在使用至少一个中值的形成的情况下由多个测量信号确定针对所述测量时间段的至少一个概率测量信号，其中多个测量信号被概率测量信号所代替，和/或 -测量信号与所属的测量时刻组合成测量值对，其中确定测量值对之间的多个可能斜率，其中借助至少一个鲁棒的估计方法，尤其是在使用至少一个中值的情况下由多个可能斜率确定概率斜率，其中通过测量值对形成多个具有概率斜率的直线，其中为所述测量时间段选择至少一个代表性时刻，其中为代表性时刻确定所述直线的函数值，其中由函数值借助至少一个鲁棒的估计方法确定至少一个概率函数值，其中多个测量值对被至少一个具有至少一个概率函数值和至少一个代表性时刻的代表性测量值对代替。
14.根据上述权利要求的方法，其中此外在数据减少时由多个测量信号确定至少一个分散度，尤其是标准偏差和/或分位数度量。
15.根据两个上述权利要求之一的方法，其中此外关于多个测量信号的信号质量作出至少一个陈述，尤其是通过在测量信号的鲁棒的估计量和测量信号的参数估计量之间的比较来进行。
16.根据三个上述权利要求之一的方法，其中此外由多个测量信号确定趋势。
17.一种用于尤其是根据上述方法权利要求之一运行用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)的方法，其中在至少一个校准方法中针对所属参考测量的参考值执行测量设备(110)的测量信号的校准，其中应用校准策略，其中校准策略包括以下方法步骤的一个或多个 -依据当前校准质量来限制测量设备(110)的测量信号的可用于测量的范围，其中尤其是在检测到通过校准值覆盖的或可使用的范围之外或在基于校准值的容差范围之外的测量信号的情况下向使用者进行提示； -邀请使用者重新执行校准方法； -告知使用者存在用于执行校准方法的有益的时刻，尤其是在测量信号的当前小的信号动态性的情况下和/或在体液中的至少一种分析物的浓度与到目前为止的分析物浓度的要预期的强大的偏差的情况下； -以规则的或不规则的间隔或在预先给定的时刻邀请使用者重新执行校准方法。
18.一种计算机程序，具有当在计算机中、尤其是在用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)的控制装置的计算机中执行程序时用于执行根据上述方法权利要求之一的方法的程序代码。
19.一种用于检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)，尤其是包括至少一个连续测量的血糖传感器(112)，其中该测量设备(110)被设立为产生至少一个相应于分析物在体液中的浓度的测量信号，其中该测量设备(110)还被设立为接收借助独立的参考测量检测的参考值，其中该测量设备(110)具有至少一个控制装置(114)，尤其是带有至少一个计算机的控制装置(114)，其中该控制装置(114)被设立为执行根据上述方法权利要求之一的方法。
全文摘要
本发明提出一种用于运行用于尤其是借助至少一个连续测量的血糖传感器(112)检测体液中的至少一种分析物的测量设备(110)的方法。在此执行至少一种用于对测量设备(110)进行前瞻性校准的校准方法。在所述校准方法中检测至少3个校准点，其中每个校准点都包含测量设备(110)的至少一个测量信号和所属参考测量的至少一个参考值。确定校准点之间的多个可能斜率。借助至少一种鲁棒的估计方法，尤其是在使用至少一个中值形成的条件下由多个可能斜率确定至少一个概率斜率。此外执行至少一个测量。在测量中在使用概率斜率的条件下由测量设备(110)的至少一个测量信号以及概率斜率推断出分析物在体液中的浓度。
文档编号G01N35/00GK102959401SQ201080037978
公开日2013年3月6日 申请日期2010年8月26日 优先权日2009年8月27日
发明者N.施密特, G.弗里施 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司
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