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专利名称：：用于诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的利尿钠肽的制作方法用于诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的利尿钠肽本发明涉及在任何种类的冠状动脉导管插入术，例如血管造影术或者特别是经皮冠状动脉介入术(例如血管成形术或支架植入)，之后诊断心脏并发症。本发明因此还提供了对如下的风险评估哪些患者可能需要更为密切的监测和/或可能最为受益于在冠状动脉导管插入术之后启动早期强力治疗。现代医学的目标是提供私人的或个性化的治疗方案。它们是考虑了患者的个体需要或风险的治疗方案，例如通过选择特别的治疗或监检测方案的方式。心血管并发症，特别是心脏�。�是西半球发病率和死亡率的主导因素。在患有或怀疑患有冠心病的患者中，经常会实施冠状动脉导管插入术，例如用于诊断或治疗的目的。冠状动脉导管插入术通常涉及将导管引入归属于心脏的血管中，特别是引入冠状动脉中。所述导管是细长的柔性管道。冠状动脉导管插入术的实例包括冠状动脉血管造影术以及经皮冠状动脉介入术(PCI)。在冠状动脉血管造影术中，导管典型地用于引入造影剂，然后拍摄图像(例如X射线图像或磁共振图像)以可视化例如冠状动脉的内部开口。在PCI中，通过导管的方式实施血管成形术或支架植入术。支架典型地为假体，其能够通过对抗血管壁的机械应变的方式，尤其是通过扩张血管壁的方式保持血管打开。因此，支架可防止血管封闭并由此防止例如心悸梗死。在展开之前，支架折叠成小直径(例如成为折叠格栅)并在目的部位扩张开。尽管冠状动脉插入术成为了诊断和治疗中的重要工具，但发现所述手术本身与相关的风险相联系并可能造成心脏并发症，例如心肌损伤。这可能是由于例如，在手术中正常血流的中断(例如边支闭塞)，或者由于血管壁的损伤，例如由导管本身或支架引起，其损伤了所插入的血管壁。实际上，已有记载超过百分之四十的进行过冠状动脉血管成形术的患者明显有轻度的心肌损伤，这是由心肌钙蛋白T(cTnT)的释放来证实的，该蛋白被视为是心肌坏死的标记物(Abbas,S.A.,Glazier,J丄，Wu,A.H.,Dupont，C.等(1996),FactorsassociatedwiththereleaseofcardiactroponinTfollowingpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty.Clin.Cardiol.，vol.19pp.782-786)。教科书Brau歸ald，sHeartDisease---本心血管医学的教科书(Braunwald编辑，2005)中，表18-3、表52-2和表52-3报道了稍低一些的数值，其显然基于并发症的临床迹象。手术相关的心肌损伤似乎并不总是在临床上显而易见的。这尤为麻烦，因为肌细胞(组成心脏肌或心肌的肌肉细胞)通常不能够再生，故即使是微小心肌损伤也应当避免。Ricciardi等报道，对比增强磁共振成像(MRI)提供对手术相关的心肌损伤生化证据的解剖学相关度，而无论是否缺少ECG变化或者壁运动的异常(Ricciardi,M丄，Wu,E.,Davidson,C.J.,Choi,K.M.(2001),Visualizationofdiscretemicroinfarctionafterpercutaneouscoronaryinterventionassociatedwithmildcreatinekinase-MBelevation,Circulation,vol.103,pp.2780-2783)。相同的作者还报道，在PCI之后不连续的微小梗死的结果是肌氨酸激酶-MB(CK-MB)有轻微升高。然而，MRI是一种需要昂贵设备的高成本技术，其常规不用于监测在冠状动脉插入术后的患者。而且，肌氨酸激酶-MB(CK-MB)被认为是指示坏死存在的标记物。因此，CK-MB仅在一些可能不可逆的损伤已经发生之后才可指示心脏并发症。类似地，Saadeddin研究了在明显成功的经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)之后的心肌钓蛋白I(cTnI)、心肌钓蛋白T(cTnT)和CK-MB(Saadeddin，S.M.,Habbab,M.A.,Sobki,S.H.，Ferns,G.A.(2000),Detectionofminormyocardialinjuryaftersuccessfulpercutaneoustransluminalcoronaryangioplastywithorwithoutstenting,MedSciMonit，vol.6,pp.708-712)。其4艮道cTnl在利用或不利用支架的冠状动脉成形术之后的检测心肌损伤过程中是非常灵敏的标记物。然而，cTnl也被认为是指示坏死存在的标记物。因此，cTnl仅在一些可能不可逆的损伤已经发生之后才可以指示心脏并发症。在已经提到的研究中，Abbas等人描述，高风险的冠状动脉损害以及血管成形术的轻度和重度并发症都与cTnT释放相关(Abbas,S.A.,Glazier,J丄,Wu,A.H.,Dupont,C.等(1996),FactorsassociatedwiththereleaseofcardiactroponinTfollowingpercutaneoustransluminalcoronaryangioplasty,Clin.Cardiol.,vol.19,pp.782-786)。'然而，cTnT也被认为是心肌坏死的标记物，因此仅在一些可能不可逆的损伤已经发生之后才可以指示心脏并发症。BNP型肽(例如脑利尿钠肽(BNP)和/或其N末端前体肽片断(NT-proBNP))以及其作为诊断特定疾病的分子或生化标记物的用途同样是已知的。在WO02/089657中，建议测量脑利尿钠肽(BNP)来诊断心肌梗死。在WO02/083913中，建议使用BNP来预测患充血性心力衰竭、心肌梗死、ST-升高的心肌梗死、或非ST-升高的急性冠状动脉综合症患者中的短期发病率或致死率。Maisel等人写了有关心脏病中生物标记物的综述(Maisel,A.S.,Bhalla，V.和Braunwald,E.(2006),Cardiacbiomarkers:acontemporarystatusreport,NatureClinicalPractice,vol.3,pp.24-34)。WO2006/087373描述了测定患者的心血管并发症的方法，用于诊断具有急性心脏代偿失调症状的患者中的心脏�。�其中结合了NT-proANP和NT-proBNP的测量水平值信息。在一些测量了水平值的患者中，接着实施了血管造影术。测量之后，还实施了PCTA或支架植入。然而，所述研究没有解决诊断由于支架植入造成的心脏并发症的问题。因此，仍然需要改进对由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的诊断并克服现有技术的缺点。特别是需要提供进一步且改进的装置和方法来诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症。更特别地，需要提供进一步的装置和方法，其能够使心脏并发症的诊断不依赖于心肌坏死或者甚至能在心肌坏死发生之前。本发明的目的是通过以下方法实现的，该方法用于诊断患者中由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症，包括步骤a)在至少一种基线样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述基线样品来自冠状动脉导管插入术过程中或之后的患者，然后b)在至少一种测试样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述测试样品来自冠状动脉导管插入术之后的患者，c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，其中ANP型肽水平的明显降低指示了心脏并发症。在优选的实施方式中，步骤c)实施如下c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，以及确定所述基线样品和测试样品之间的BNP型肽或其变体的水平变化，其中ANP型肽水平的明显降低且伴随着BNP型肽水平的明显增加指示了心脏并发症。所述方法还可以包括获得患者体液或组织样品的步骤。优选地，所述水平在患者体液或组织样品中测定。优选所述水平在体外测定。在各个权利要求中，如果根据本发明的方法被视为也涉及了不可授不具有工业实用性的实施方式，则所包括的这种实施方式应当被排除于保护范围之外。本发明提供了方法和装置，特别是标记物，其能够诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症。有利的是，本发明提供了装置和方法，其能够不依赖于心肌坏死和/或甚至在心肌坏死发生之前诊断心脏并发症。在本发明的内容中，观察到在冠状动脉导管插入术之后ANP型肽水平的降低指示了心脏并发症。该发现十分出乎意料，因为在其它心血管并发症中指示并发症存在的实际上是ANP型肽增加而不是降低。而且，已经意识到ANP型肽提供了合理的诊断信息，即使人们可能预期该程序本身会导致ANP型肽的水平将受到相当大的干扰。有利的是，发现ANP型肽的降低可在冠状动脉导管插入术之后的心脏并发症之后的早期就被观察到。因此，ANP型肽的水平提供了比坏死标记物更早的诊断信息。这种早期诊断信息可允许早期的治疗介入以便最小化可能的坏死。因而，本发明允许更早地和/或更有力地启动治疗。应当注意，根据在本发明过程中的发现，也可以诊断其它的心脏并发症，甚至是在已经患有心血管并发症必须进行冠状动脉导管插入术的患者中。这种其它的心脏并发症特别是由冠状动脉导管插入术直接或间接引起的心脏并发症。在本发明的内容中，还观察到通过测量BNP型肽的水平能够进一步改进和/或证实诊断。有趣的是，在BNP型肽的情况下，是增加而不是降低(如ANP型肽的情况下)指示心脏并发症。因此，在本发明的优选实施方式中，结合了ANP型和BNP型肽水平的诊断信息(详情进一步见下文)。有利的是，本发明提供的诊断信息还允许诊断无症状的或临床不明显的心脏并发症。例如，本发明还允许在其出现症状或临床上明显之前已经诊断出心脏并发症。本发明还允许在坏死发生之前诊断心肌缺血。因此，本发明还涉及确定患由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的风险，尤其是坏死。在诊断出具有心肌缺血和/或高坏死风险的患者中，可以启动早期有力的治疗或进一步的诊断或检测以避免这种坏死。本发明提供了非常灵敏的诊断信息，并且所述信息还能够很容易地量化。因此，本发明还可用于定性评估或定量监测冠状动脉导管插入术，例如，比较不同的导管插入方法、比较不同医院或科室的成绩、或研究开发新的或改良的导管插入或后续治疗的方法。有利的是，本发明以临床上不明显或无症状的并发症水平提供了这种信息。因此，能够以较低的患者数量和较低数量的临床明显的或症状性事件获得有关心脏并发症数值增加或减少的统计学显著性信息。因而，可以以较少的风险和/或较少的患者来实施这种研究。所述信息很容易进行标准化并且能够容易地或自动地通过自动化装置分析，从而能够容易地建立常规的质量评估和/或预警系统。这里提供的方法和装置简单、快速而且相对便宜。有利的是，用于测量ANP型和BNP型肽水平的工具已经是市场上可买到的了，因而在许多情况下测量时不需要额外的试验设备。术语"冠状动脉导管插入术，，是本领域技术人员已知的。在本
发明内容中，该术语特别涉及任何种类的将导管引入属于心脏的血管中，特别是引入冠状动脉中的诊断或治疗介入。根据本发明，术语"冠状动脉导管插入术"被认为包括诊断性导管插入(例如冠状动脉血管造影术)以及治疗性导管插入(例如经皮冠状动脉介入(PCI))。特别地，根据本发明定义的诊断性冠状动脉导管插入术允许识别例如，冠状动脉腔的梗塞、狭窄、再狭窄、血栓或动脉瘤增大所述、心室大小、心脏肌肉收缩性能以及心脏瓣膜一些方面的功能。在所述测试过程中，体外测量不到的重要的内部心肺血压可以被精确地测得。该测试所处理的相关问题最常见的是作为晚期动脉粥样硬化、冠状动脉壁内的动脉粥样化活动的结果出现。次常见地，其它问题，瓣膜、心脏肌肉或心律失常问题是该测试的主要焦点。冠状动脉管腔狭窄降低了到心脏的氧化血液流动储备，如果非常严重的话通常会产生间歇性心绞痛；管腔梗塞通常产生突发心脏病。术语"冠状动脉血管造影术，，是本领域技术人员已知的。更特别地，其是一种医学成像技术，其中拍摄图像(例如X射线图像或磁共振图像)以便可视化血液填充的结构，如动脉、静脉和心室，特别是冠状动脉，的内部开口。所述血管图像称为血管造影图像，或更常用的为血管造影照片。由于血液具有与周围组织相同的放射密度，故可以向血液中加入放射造影剂(其吸收X射线)以使得通过X射线的血管造影可视化成为可能。细长的、薄的柔性管道，称为导管，用于在要观察的预定部位施放造影剂。将导管穿入动脉中，例如腹股沟或前臂中的，并使其尖端向前通过动脉系统进入两个主要的冠状动脉之一中。血管造影图像典型地为携带血液的心血管结构内的开口阴影图像(例如通过血液内造影剂的方式)。该图像可以拍摄成静态图像或动态图像。动态图像还可以表示出血管内流过的血液速度(实际上是血液中放射造影剂的速度)。根据本发明的治疗性冠状动脉导管插入术涉及任何种类的以治疗失调或疾病为目的的冠状动脉导管插入，包括例如冠状动脉成形术(特别是球嚢扩张)和支架植入术。治疗性导管插入可以在常规外科手术过程中实施或以微创方式如PCI(经皮冠状动脉介入)实施，其涉及任何种类的在微创条件下实施的血管成形或支架植入。微创性冠状动脉血管成形术也称为"经腔冠状动脉血管成形术，，。本发明在PCI中特别有用。术语"支架"和"支架植入"是本领域技术人员已知的。特别地，支架植入涉及将任何种类的支架引入冠状动脉。支架被特别理解为任何种类的假体，其能够通过朝着血管壁的机械应变，特别是通过朝着血管壁的扩张而保持血管打开。在展开之前，支架折叠成小直径(例如成折叠格栅)。支架可以是自扩张的(例如壁支架)，或者其可以通过附加装置例如可充气球嚢(例如Palmaz支架)来扩张。支架可以由任何种类的材料制成。目前，临床实践中的大多数支架是由金属制成的。典型地，在扩张之后，所述支架通过其自身的径向张力而附着到管壁上。支架最常见的是在透视导向或内窥镜下插入，这是微创性手术，通常侵入性小于常规的外科手术。这使得支架适用于晚期疾病患者或者那些以其它方式进行大手术风险很高的患者。此外，支架插入通常不需要全身麻醉。特别地，本发明涉及诊断治疗性冠状动脉导管插入(atherapeuticcoronarycatheterization)，因为这种导管插入和诊断性导管(diagnosticcatheterization)插入相比与风险更高的心脏并发症相关。更特别地，本发明涉及冠状动脉血管成形术(特别是球嚢扩张)和/或支架植入。本领域技术人员明白如果心脏并发症被认为是"由于"冠状动脉导管插入术引发的将意味着什么。特别地，如果心脏并发症在冠状动脉介入治疗后12小时、1天、2天、4天或一周内发生，则通常其被认为是"由于"冠状动脉导管插入术引起的。可代替地或者另外地，如果心脏并发症与冠状动脉介入治疗因果相关，无论直接还是间接，则该并发症通常被认为是由于冠状动脉导管插入引发的。这种因果关系的迹象可能包括，例如(i)导管插入和并发症之间的紧密时间关系(参见紧上面)，和/或(ii)并发症种类和导管插入之间的关系(例如任何另外的心肌缺血或心肌坏死通常;f皮认为是由于冠状动脉导管插入引起的，因为它们是导管插入的典型或常见并发症)，和/或(iii)受影响的心脏组织区域和实施导管插入的区域之间的关系(例如发现心肌缺血或坏死在^f皮测血管或侧支的血流下游，所述血管或侧支在导管插入过程中变得暂时阻塞)。本发明利用了某些生化或分子标记物。术语"生化标记物"和"分子标记物，，是本领域技术人员已知的。特别地，生化或分子标记物是在特定条件、疾病、风险或并发症存在或不存在时区别表达的(也即，上调节或下调节)基因表达产物。通常，分子标记物被定义为核酸(例如mRNA),而生化标记物为蛋白质、多肽或肽。合适的生化或分子标记物可指示所述条件、疾病或并发症的存在或不存在，从而允许诊断。本发明特别利用了ANP型和BNP型肽作为生化或分子标记物。同样利用ANP型和BNP型肽的任意组合作为生化标记物也;f皮认为在本发明的内容中。ANP型和BNP型肽属于利尿钠肽家族(参见例如Bonow,R.O.(1996),Newinsightsintothecardiacnatriureticpeptides.Circulation93:1946-1950)。ANP型肽包括pre-proANP、proANP,NT-proANP和ANP。BNP型肽包括pre-proBNP、proBNP,NT-proBNP和BNP。根据本发明优选的ANP型肽是NT-proANP、proANP、ANP或其变体。根据本发明最优选的ANP型肽是NT-proANP或其变体。根据本发明优选的BNP型肽是NT-proBNP、proBNP、BNP或其变体。根据本发明最优选的BNP型肽是NT-proBNP或其变体。ANP和BNP是活性激素，相比其各自的非活性负体(inactivecounterpart)NT-proANP和NT-proBNP而言具有较短的半衰期。所述pre-pro肽(在pre-proBNP的情况下为134个氨基酸)包括短信号肽，其被酶促切下以释放前体(pro)肽(在proBNP的情况下为108个氨基酸)。所述前体肽纟皮进一步切分成N末端前体肽(NT-pro肽，在NT-proBNP的情况下为76个氨基酸)和活性激素(在BNP的情况下为32个氨基酸)。利用NT-proBNP的预分析比利用BNP的更可靠，使得样品容易传输到中心实验室(MuellerT,GegenhuberA，DieplingerB,PoelzW,HaltmayerM.Long-termstabilityofendogenousB-typenatriureticpetptide(BNP)andaminoterminalproBNP(NT-proBNP)infrozenplasmasamples.ClinChemLabMed2004;42:942-4)。血样可以在室温下存放数天或者可以邮寄或货运而无复原损耗。相比之下，在室温下或4摄氏度下存放BNP48小时会导致浓度损失至少20%(MuellerT,GegenhuberA等，ClinChemLabMed2004;42:942-4，如上；WuAH,PackerM，SmithA,BijouR，FinkD,MairJ，WallentinL,JohnstonN,FeldcampCS,HaverstickDM,AhnadiCE,GrantA,DespresN,BluesteinB,GhaniF.AnalyticalandclinicalevaluationoftheBayerADVIACentaurautomatedB-typenatriureticpeptideassayinpatientswithhearfailure:amultisitestudy.ClinChem2004;50:867-73)。无论活性还是非活性形式的测量都可以是有利的，取决于所希望的时间段和可用的分析设备或者存放条件。本文中的术语"变体，，涉及基本上类似于所述肽的肽。术语"基本上类似(substantiallysimilar)"是本领域技术人员非常理解的。特别地，变体可以是同种型(isoform)或等位基因，其与人群中最常见的肽同种型的氨基酸序列相比表现出氨基酸交换结果。优选地，这种基本上类似的肽具有与所述肽的最常见同种型至少80%,优选至少85%,更优选至少90%,最优选至少95%的序列相似性。降解产物，例如蛋白水解降解产物也是基本上类似的，其仍然通过所述诊断装置或针对各全长肽的配体识别。所述术语"变体"还意味着涉及剪切变体。术语"变体"还涉及翻译后修饰的肽，例如糖基化肽。"变体"还是在样品采集之后经修饰的肽，例如通过共价或非共价地在所述肽上连接标记物，特别是放射或荧光标记物。特殊变体的实例和针对它们的测量方法是已知的(参见例如Ala國Kopsala,M.,Magga,J.,Peuhkurinen,K.etal.(2004):MolecularheterogeneityhasamajorimpactonthemeasurementofcirculatingN國terminalfragmentsofA曙typeandB-typenatriureticpeptides.ClinicalChemistry,vol.50(9),1576-1588)。本发明的其它实施方式包括同时或非同时地测量不同标记物的组合，例如NT-proANP与NT-proBNP的组合，proANP与proBNP的组合，ANP与NT-proBNP的组合，或BNP与NT-proANP的组合。另外，可以测量选自以下组的至少一种标记物的水平(a)炎症标记物或其变体，和(b)缺血标记物及其变体。测量这种其它的标记物可以提高诊断的选择性和特异性。还可以用来确认通过测量ANP型肽和/或BNP型肽水平而确立的诊断结果。这种其它的标记物还可有助于才艮据心脏并发症的主要成因而进一步分类诊断结果(例如主要为炎症还是缺血/坏死)。然后可以更专门地针对个体患者的需要采用进一步的治疗。根据本发明的炎症标记物包括任何能指示炎症过程，特别是血管或动脉发炎过程的标记物。特别地，根据本发明的炎症标记物包括发炎活性细胞因子。炎症标记物的实例包括干扰素(例如Y干扰素)、白细胞介素(例如IL-I、IL-6、IL-8)、肺瘤坏死因子a(TNF-a)、CRP(C反应性蛋白)、髓过氧化物酶(MPO)、单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、基质金属蛋白酶(MMP)。CRP还可以以"hsCRP"(高灵敏度C反应性蛋白)的方式测得，这意味着其通过高灵敏的测式测得，例如可用于RocheElecsys或CobasAnalyzers(RocheDiagnostics),寸列长口catno.11972855(RocheDiagnostics)。有关所述标记物的截断值和/或参考水平是本领域公知的。根据本发明的坏死标记物包括任何指示细胞死亡，特别是心肌细胞死亡的标记物。这种坏死可以是造成缺血，例如由于暂时性或永久性阻塞血管。坏死标记物的实例包括心肌钓蛋白(例如cTnl和cTnT),肌酸激酶MB(CK-MB)和缺血修饰性白蛋白(IMA)。优选地，坏死标记物选自cTnl、cTnT和CK-MB构成的组。如果冠状动脉导管插入是在常规外科手术中实施的，则CK-MB是略微次优选的标记物，因为其还可能指示对骨骼肌的损伤。cTnT还可以以"hsTnT"(高灵敏度肌钙蛋白T)的方式测得，这意味着其通过高灵敏的测式测得，例如可供RocheElecsys或CobasAnalyzers(RocheDiagnostics)。有关所述才示i己物的截断值和/或参考水平是本领域公知的，例如cTnT的典型参考水平为在血浆中10pg/ml。合适的水平值还可以来自本说明书中引用的公开文献(例如Abbas等,Ricdardi等,Saadeddin等)中提到的水平，其这方面的内容通过引用而结合到本说明书中。至于在这类其它标记物内容中的术语"变体"，其解释与在ANP型和/或BNP型肽中具有类似的含义。术语"基线样品"和"测试样品"是本领域技术人员已知的。所述"基线样品"特别理解为所得到用以反映冠状动脉导管插入过程中或冠状动脉导管插入结束时的各标记物水平的样品。因而，本领域技术人员清楚，所述基线样品优选在冠状动脉导管插入过程中或者在冠状动脉导管插入之后无不当延长时获得。优选地，所述"基线样品，，在冠状动脉导管插入后短时或即刻获得。优选地，所述"基线样品，，在冠状动脉导管插入后不迟于2小时，优选不迟于1.5小时，更优选不迟于1小时，更优选不迟于0.5小时获得，这些时间段是从导管插入手术结束起算的，优选从将导管从冠状动脉上去掉之时起计算。在支架植入的情况下，合适的时间可以是例如，在支架植入后施用氯吡格雷(clopidogrel)、瘗氯匹定(ticlopidin)或其它血小板聚集抑制剂(这种血小板聚集抑制剂目前是在支架植入之后不久进行常规施用以防止支架阻塞)之前即刻或之时。所述"测试样品"特别理解为所得到用以反映各标记物水平与基线样品相比的变化的样品。优选地，所述测试样品既不是在冠状动脉导管插入过久之后取得(以便即时诊断)，也不是在所述基线样品之后过早取得(以便观察足够明显的变化以允许进行诊断)。例如，所述"测试样品"可以在冠状动脉导管插入后的4至48小时内，更优选在4至36小时内，4至30小时内，4至24小时内，5至24小时内，5至12小时内，或者最优选在大约6小时时获得。优选地，获取至少一个进一步样品以便确认水平的变化和/或诊断。这种进一步的领'J试样品可以在例如，冠状动脉导管插入后6至72小时内，更优选8至48小时内，12至36小时内，20至30小时内，或最优选在大约1天或24小时时获取。所述样品优选是本领域技术人员已知的合适的体液样品，其在本说明书的其它部分列出。上述其它的标记物(炎症标记物或坏死标记物)可以在与所述ANP型或BNP型肽相同的样品中测得。然而，一些其它标记物的水平可能比ANP型或BNP型肽的水平变化得慢，特别是比ANP型肽变得慢。因而，有利的是，在第一测试样品获取之后的进一步的测试样品中，例如在冠状动脉导管插入后的6至72小时内，优选8至72小时内，更优选12至48小时内，另外测量这种其它标记物的水平。这种其它标记物的水平可以表示为相应于基线样品中测得的水平的变化(明显增加分别指示炎症或坏死的存在)或者为绝对值水平。在后一种情况下，可以不需要测量基线样品中的水平。然而，优选在基线样品中进行额外测量。各种其它标记物指示炎症或坏死存在的绝对值水平是已知的，参见例如Abbas等(1996),Clin.Cardiol,vol.19,pp.782-786;Ricciardi等(2001),Circulation,vol.103,pp.2780-2783;和Saadeddin等(2000),MedSciMonit,vol.6,pp.708-712,所有在上面有所引用。进一步的指导还可参见Maisel,A.S.等(2006),NatureClinicalPractice,vol.3,pp.24-34，也在上面引用。术语"心脏并发症"是本领域技术人员已知的。患有心脏并发症的患者可以是患有稳定型心绞痛(SAP)的个体和患急性冠状动脉综合症(ACS)的个体。ACS患者可显示出不稳定的心绞痛(UAP),或者这些个体已经患有心肌梗死(MI)。MI可以是ST升高的MI或非ST升高的MI。MI可能在左心室功能障碍(LVD)后出现。最终，LVD患者出现充血性心力衰竭(CHF)，死亡率约为15%。根据本发明的心脏并发症还包括冠心病、心脏瓣膜缺陷(例如二尖瓣缺陷)、扩张型心肌病、肥厚性心肌病、以及心率缺陷(心率失常)。术语"冠心病"，缩写为CHD,也称为冠状动脉疾病(CAD)或动脉粥样硬化心脏�。�是本领域技术人员已知的。特别地，CHD是供给心肌(心脏的肌肉)的动脉壁内的粥样硬化斑块聚集结果。尽管冠心病的症状和迹象在疾病的晚期状态下注意到，j旦大多数患冠心病的个体在症状的首次发作之前的数十年疾病发展进程中没有表现出疾病迹象，通常"突然"的心脏病最后发作了。在发展进程的数十年后，这些动脉粥样硬化斑块中的一些可能破裂并(随着凝血系统的活化)开始限制血液流向心脏月几肉。根据本发明的心脏并发症可以是"有症状的"或"无症状的"。心脏并发症可以引起症状，所述症状才艮据NewYorkHeartAssociation(NYHA)分为功能分级系统。I级患者不具有明显的心血管失调症状。身体活动不受限制，且普通的身体活动不会造成不适当的疲劳、心悸或呼吸困难(气短)。II级患者身体活动具有轻微的限制。他们在休息时是舒适的，但普通的身体活动会导致疲劳、心悸或呼吸困难。III机患者表现出明显的身体活动限制。他们在休息时是舒适的，但比普通活动强度小的活动就使其疲劳、心悸或呼吸困难。IV级患者进行任何身体活动都会不适。他们在休息时表现出心脏机能不全的症状。如果进行任何身体活动，则会增加不适感。另一种功能分级是根据CanadianCardiovascularSociety(CCS)分级系统的有关心绞痛的分级I级普通身体活动不会造成绞痛，例如步行、爬楼梯。剧烈、快速或长时努力工作或娱乐会发生绞痛。II级普通活动有略微的限制。快速步行或爬楼梯、爬山、餐后、寒冷时或风中、或在情绪压力下或仅仅是在睡醒后数小时内步行或爬楼梯就会发生绞痛。以正常步速和在正常情况下步行超过两个平面的街区和爬一段以上的普通楼梯就会发生。III级普通身体活动有明显限制。在正常条件下以正常步速步行一到两个平面的街区和爬一段楼梯就会发生绞痛。IV级进行任何身体活动都会不适一一休息时也会发生绞痛症状。因此，患有心血管失调的患者可以分为不表现临床症状的个体和具有症状(例如呼吸困难)的个体。心血管失调的另一个特征可以是"左心室射血分数，，(LVEF),其也称为"射血分数"。具有健康心脏的人通常具有未受损的LVEF，这通常描述为50%以上。大多数患收缩性心脏病的人，这一般具有症状，通常LVEF为40%或以下。在本发明的内容中，"心脏并发症"特别涉及任何种类的心脏或冠状动脉心血管失调或功能障碍。更特别地，"心脏并发症"涉及任何种类的冠心�。�更特别的是临床不明显和/或无症状的冠心病。更特别地，"心脏并发症"涉及与冠状动脉导管插入之前患者中存在的任何种类的冠心病相比临床不明显和/或无症状的冠心病。因此，术语"心脏并发症"特别涉及其它的冠心�。�其与在冠状动脉导管插入之前患者的NYHA和/或CCS级别相比不会引起NYHA和/或CCS级别的水平增加。本文中的术语"临床明显的"特别指不会引起心电图形状变化的冠心病。通常在临床上不明显或无症状的心脏并发症实例包括轻度缺血、轻度坏死、和/或微小梗死。因此，本发明特别实用于诊断轻度缺血、轻度坏死、和/或樣￡小梗死。本发明还可以在坏死发生之前诊断心肌缺血。因此，本发明还涉及确定由于冠状动力永导管插入而患心脏并发症，特别是坏死的风险。在诊断具有心肌缺血和/或高坏死风险的患者中，可以启动早期的有力治疗或进一步的诊断或监测以避免这种坏死。更特别地，术语"在坏死发生之前"应理解为涉及在坏死标记物，特别是肌钙蛋白T水平显著升高之前的时间。根据本发明的诊断包括确定、监测、证实、细分和预测相关的失调或风险。确定涉及意识到失调或风险。监测涉及跟踪已经诊断出的失调别治疗的影响。证实涉及用其它指示物或标记物强化或证明已经进行的诊断结果。细分涉及根据所诊断的失调或风险的不同细分类来进一步定义诊断结果，例如根据失调的轻微和严重形式定义。预测涉及在其它症状或标记物变明显或有明显变化之前对失调或风险进行预后(prognose)。预测还可以理解为确定特别的失调或风险将在给定时间段内发生的风险或可能性。本领域技术人员明白，这种诊断通常不会指对100%的被诊断对象都准确。然而，所述术语要求统计学上显著比例的对象能够在相关失调、风险或需要方面进行诊断。对本领域技术人员来说确定比例是否是在统计学上显著并不是问题，利用各种公知的统计评价工具，例如确定置信区间、p值确定、Student'st测试、Mann-Whitney测试等等就能确定。详细"i兌明可以在DowdyandWearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983中找到。优选的置信区间为至少90%,至少95%,至少97%,至少98%或至少99%。p值优选为0.1、0.05、0.01、0.005或0.0001。根据本发明的术语"患者"涉及健康的个体，表面健康的个体、或者特别的是，患疾病或怀疑患疾病尤其是冠心病的个体。这里所指的个体优选具有解剖学上正常的心脏，即没有先天异常的心脏。优选地，所述术语涉及无先天性解剖学心脏缺陷的个体。本文中，先天性解剖心脏缺陷优选是主动脉狭窄、房间隔缺损(ASD)、房室通道缺损、主动脉缩窄、左心发育不全综合征、肺动脉闭锁、肺动脉口狭窄、法洛四联症(TOF)、完全性肺静脉异位连接、三尖瓣闭锁、动脉干症、室间隔缺损(VSD)。根据本发明的诊断优选利用诊断装置进行。诊断装置是可以测量目的物质，特别是目的肽或多肽，更特别是ANP型和/或BNP型肽的水平、含量或浓度的装置。可用于测量各个肽水平的方法和诊断装置是本领域技术人员已知的。这些方法包括基于微孔板ELISA的方法、全自动或机械手免疫测定(可用于例如ElecsysTM或CobasTM分析仪)、CBA(酶法钴结合测定，可用于例如Roche-Hitachi分析仪)，以及乳胶凝集测定(可用于例如Roche-Hitachi分析仪)。所述用于测量的方法和装置还包括即时护理器才成，例如CardiacReader(来自RocheDiagnostics)。即时护理器械(point-of-caredevice)通常理解为能够在患者床边测量的器械。优选地，即时护理器械理解为小型化的或便携式的器械。例如CardiacReader(来自RocheDiagnostics)和用于NT-proBNP的测试条带(来自RocheDiagnostics的"CardiacproBNP")的组合。这种测试可采用两种针对目的肽(例如ANP型和/或BNP型肽)的(优选单克隆)抗体。所述抗体可以与Elecsys或CobasTM测定中使用的抗体相同。例如，所述第一抗体用生物素标记，而第二抗体用金颗粒标记。所述测试可以通过向测试条带上(例如向测试条带的样品孔中)加入少量(如150^1)的血样来启动。所述样品中的红细胞可以在加到测试条带上之前或之后与其余血浆分离，例如，使得样品流过合适的绒毡(例如玻纤毡)。所述分离装置(例如毛毡)优选是测试条带的一部分。所述抗体(优选已经存在于测试条带上)溶解于剩余的血浆中。所述抗体能够结合目的肽或多肽，形成三元夹芯复合物。所述抗体(结合或未结合的)流过所述条带进入检测区。检测区包括用于检测所述结合复合物的装置，例如，其可以包括链亲和素。其固定所述复合物并通过金标记的抗体使所述固定的复合物可以看到为一条紫色线。优选地，剩余游离的金标记的抗体可以再进一步向条带的下游移动，在那里被包括含被测目的肽或多肽表位的合成肽或多肽的区域所捕获，看见一条分开的紫色线。该第二条线的存在可以起到对照的作用，因为其指示了所述样品是正确地流动且所述抗体是完整的(intact)，所述测试条带可以包括指示该条带能检测哪种目的肽或多肽的标记物。其还可以包括条形码或其它可通过光学测量所述#r测区域中可#r测标记物的量的器所读取的编码。这种条形码可包括指示所述条带可以检测哪种目的肽或多肽的信息。所述条形码还可以包括有关测试条带的批次特异性信息。所述CardiacReader本身包括照相机(例如电荷耦合器械相机(CCD照相机))，其光学记录所述测试条带的检测区域。信号和对照线可以通过图案识别算法识别。所述信号线中的标记物强度通常与目的肽或多肽的量成比例。光学信号可以通过可以储存在编码芯片中的批次特异性校正曲线而转换成浓度。校正码和测试批次的一致性可以通过测试条带上的条形码来检查。此外，本领域技术人员熟悉不同的检测肽或多肽水平的方法。术语"水平"是指患者中或从患者取得的样品中肽或多肽的含量或浓度。根据本发明的术语"测量"是指确定核酸、肽、多肽或其它目的物质的含量或浓度，优选半定量的或定量的。测量可以直接或间接进行。间接测量包括测量细胞响应、结合配体、标记物、或酶反应产物。优选测量是在体外实施。在本发明的内容中，含量还涉及浓度。显然从已知大小的样品中的目的物质的总含量，可以计算出所述物质的浓度，且反之亦然。测量可以根据本领域已知的任何方法进行。优选的方法在下面描述。在优选的实施方式中，用于测量目的肽或多肽水平的方法包括步骤(a)使能够对所述肽或多肽发生细胞响应的细胞与所述肽或多肽接触足够长的时间，(b)测量所述细胞响应。在另一优选的实施方式中，用于测量目的肽或多肽，尤其是BNP型肽的水平的方法包括步骤(a)使肽或多肽与合适的底物接触足够长的时间，(b)测量产物量。在另一优选的实施方式中，用于测量目的肽或多肽水平的方法包括步骤(a)使肽或多肽与特异性结合配体接触，(b)(任选地)去除未结合的配体，(c)测量结合配体的量。优选地，所述肽或多肽包含在样品中，尤其是体液或组织样品中，-险测所述样品中的所述肽或多肽的量。肽和多肽(蛋白质)可以在组织、细胞和体液样品中测量，即优选在体外进行。优选地，所述目的肽或多肽在体液样品中测量。根据本发明的组织样品是指任何种类的从死亡或活体的人或动物体获得的组织。组织样品可以通过任何本领域技术人员已知的方法获得，例如通过活检或刮除术。根据本发明的术语"体液样品"优选涉及血液样品(包括其衍生物，例如血清或血浆)，淋巴液、脑脊液、唾液或尿液。更特别地，术语"体液样品"涉及血液(包括其衍生物，例如血清或血浆)和尿液。更特别地，术语"体液样品，，涉及血液(包括其衍生物，例如血清或血浆)。体液样品可以通过任何已知且净皮认为合适的方法获得。获得细胞样品的方法包括直接制备单细胞或小的细胞群组，分离组织(例如使用胰岛素)，并从体液中分离细胞，例如通过过滤或离心的方式。根据本发明的细胞还包括血小板和其它无核细胞，例如红细胞。如果需要，所述样品可进一步进行处理。特别地，核酸、肽或多肽可以根据本领域已知的方法从样品中纯化出来，所述方法包括过滤、离心或萃取方法，例如氯仿/苯酚萃取。为了测量细胞响应，将所述样品或处理过的样品加入细胞培养物中，并测量内部或外部细胞响应。所述细胞响应可包括报告基因的表达或物质例如肽、多肽或小分子物质的分泌。其它优选用于测量的方法可包括测量特异性结合到目的肽或多肽上的配体的量。根据本发明的结合包括共价和非共价结合。根据本发明的配体可以是任何肽、多肽、核酸或其它与目的肽或多肽结合的物质。众所周知，肽或多肽如果从人或动物细胞获得或纯化出来，可以进行修饰，例如糖基化。根据本发明的合适配子也可通过这些位点结合于所述肽或多肽。优选地，所述配体应当特异性地结合于被测肽或多肽。根据本发明的"特异性结合，，是指所述配体应当基本上不与存在于被测样品中的其它肽、多肽或物质相结合(发生"交叉反应")。优选地，所述特异性结合蛋白或同种型应当以比任何其它相关肽或多肽以至少3倍大，更优选至少10倍大，甚至更优选至少50倍大的亲合力结合。在本发明的内容中，这些其它相关肽或多肽可以是其它结构上相关或同源的肽或多肽。非特异性结合可以是可以允许的，特别是在被测肽或多肽仍然能够区分并明确测量的情况下，例如根据其在WesternBlot上的尺寸，或者根据其在样品中相对较高的量。配体的结合可以通过本领域已知的任何方法测量。优选地，所述方法是半定量或定量的。合适的方法在下面描述。首先，配体的结合可以直接测量，例如通过NMR或表面等离振子共振。其次，如果配体还用作所述目的肽或多肽的酶活性底物时，则可以测量酶反应产物(例如蛋白酶的量可以通过测量剪切的底物的量，例如才艮据WesternBlot)。为了测量酶反应产物，优选所述底物的量是饱和的。所述底物还可以在反应之前用可测得的标记物标记。优选地，所述样品与底物接触足够长的时间。足够长的时间是指生成可测得的、优选可测量含量的产物所需要的时间。可以测量给定量的(例如可测得的)产物出现所需要的时间来代替测量产物的量。第三，所述配体可以与标记物共价或非共价偶联，从而允许对所述配体进行检测和测量。可以通过直接或间接方法进行标记。直接标记涉及将所述标记物直接(共价或非共价地)偶联到配体上。间接标记涉及将第二配体(共价或非共价地)结合到第一配体上。第二配体应当特异性地结合到第一配体上。所述第二配体可以偶联着合适的标记物和/或作为与第二配体相结合的第三配体的耙(受体)。使用第二、第三或甚至更多级的配体通常用于增加信号。合适的第二和更多级的配体可包括抗体、二抗、以及公知的链亲和素國生物素系统(VectorLaboratories,Inc.)所述配体或底物还可以用一种或多种本领域已知的标签进行"标签化，，。然后这种标签(tag)可以作为更高级配体的耙。合适的标签包括生物素、地高辛配基、His-Tag、谷胱甘肽-S-转移酶、FLAG、GFP、myc-tag、流感病毒A血凝素(HA)、麦芽糖结合蛋白等等。在肽或多肽的情况下，所述标签优选在N-末端和/或C-末端。合适的标记物是任何可通过合适检测方法测得的标记物。典型的标记物包括金颗粒、乳胶珠、9,10-二氢吖啶酯、鲁米诺、钌、酶活性标记物、放射标记物、磁性标记物("例如磁珠"，包括顺磁性和超顺磁性标记物)、以及荧光标记物。酶活性标记物包括例如，辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、f3-半乳糖苷酶、荧光素酶及其衍生物。适于检测的底物包括二氨基联苯胺(DAB)、3,3'-5,5'-四甲基联苯胺、NBT-BCIP(4-硝基蓝氯化四唑镜和5-溴-4-氯-3-吲哚基-磷酸盐，可获自RocheDiagnostics已制备好的储备溶液)、CDP-StarTM(AmershamBiosciences)ECF(AmershamBiosciences)。合适的酶-底物组合可引起有色反应产物、荧光或化学发光，其可以按照本领域已知的方法测量(例如利用光敏薄膜或合适的照相机系统)。至于所述酶反应的测量，可以类似的应用上面给出的标准。典型的荧光标记物包括荧光蛋白(例如来自水母A叫uoreavictoria(例如GFP、YFP、RFP及其衍生物)或海肾Renillareniformis的荧光蛋白)、Cy3、Cy5、TexasRed、荧光素、Alexa染料(例如Alexa568)和量子点。另外的荧光标记物是可买到的，例如来自MolecularProbes(Oregon)。典型的放射标记包括"S、1251、32P、33P、3H等等。放射标记物可以通过任何已知和适当的方法测得，例如光敏薄膜或磷成像仪。根据本发明的合适测量方法还包括沉淀(特别是免疫沉淀)、电化学发光(电致化学发光)、RIA(放射免疫测定)、ELISA(酶联免疫吸附测定)、夹心酶免疫测试、电化学发光夹心免疫测定(ECLIA)、解离-增强镧系荧光免疫测定(DELFIA)、闪烁接近测定(SPA)、比浊法、浊度测定、乳胶增强比浊法或浊度测定、固相免疫测试、以及质镨法如SELDI-TOF、MALDI-TOF或毛细电泳-质镨法(CE-MS)。本领域已知的其它方法(例如凝胶电泳、2D凝月交电泳、SDS聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)、WesternBlotting)可以单独使用或与上述标记或其它检测方法结合使用。优选的配体包括抗体、核酸、肽或多肽、以及适配子，例如核酸或肽适配子(例如spiegelmer或anticalin)。用以获得这种配体的方法是本领域公知的。例如，鉴别和生产合适的抗体或适配子也同样有供应商提供。本领域技术人员熟悉开发这种具有较高亲和性或特异性的配体衍生物方法。例如，随机突变可以引入核酸、肽或多肽中。然后可以根据本领域已知的筛选步骤测试这些衍生物的结合性，例如噬菌体展示技术。这里使用的术语"抗体"包括多克隆和单克隆抗体，以及其变体或片段，例如能够结合抗原或半抗原的Fv、Fab和F(ab)2片断。术语"抗体"还包括单链抗体。能够结合ANP型肽或BNP型肽，尤其是ANP、BNP、NT-proANP或NT-proBNP的抗体是市场上可买到的。用于生成抗体的方法是本领域公知的并且可包括用所述目的肽或多肽(或用其免疫原性片断)对合适的动物(例如兔、鼠、绵羊或山羊)进行免疫或重组技术。在另一种优选实施方式中，所述配体，优选选自以下组核酸、肽、多肽或适配子，是存在于阵列上的。所述阵列包含至少一种其它配体，其可以直接针对目的肽、多肽或肽或核酸。优选地，针对至少三种、优选至少五种、更优选至少八种本
发明内容中的目的肽或多肽的配体包含在所述阵列上。根据本发明，术语"阵列"是指固相或凝胶状载体，其上以一、二或三维排布的方式连接或结合有至少两种化合物。这种阵列(包括"基因芯片"、"蛋白质芯片，，、抗体阵列等等)是本领域技术人员普遍知道的，且典型地形成于玻璃载玻片上，特别是包被的载玻片，例如聚阳离子、硝基纤维素或生物素包被的载玻片、盖玻片以及薄膜，例如硝基纤维素或尼龙基的薄膜。所述阵列可包括结合配体或至少两种分别表达至少一种配体的细胞。在另一种优选实施方式中，所述配体，优选选自以下组核酸、肽、多肽、抗体和适配子，存在于固相载体优选是阵列上。根据本发明，术语"阵列，，(包括"基因芯片"、"蛋白质芯片"、抗体阵列等等)是指固相或凝胶状载体，其上以一、二或三维排布的方式连接或结合有至少两种化合物。包括针对目的肽的配体或结合试剂的固相载体或阵列是本领域公知的，尤其包括市场上可买到的柱材料、聚苯乙烯珠、乳胶珠、磁珠、胶体金属颗粒、玻璃和/或硅芯片及表面，硝基纤维素条带、薄膜、薄片、duracyte、反应板孔和壁、塑料管等等。所述配体或试剂可以结合在许多不同的载体上。公知的载体实例包括玻璃、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯、聚乙稀、聚碳酸酯、葡聚糖、尼龙、直链淀粉、天然或改性纤维素、聚丙烯酰胺、琼脂糖和磁铁矿。用于本发明的目的的载体的性质可以是可溶或不可溶的。用于连接/固定所述配体或试剂的合适方法是公知的，包括但不限于离子的、疏水的、共价的相互作用等等。还考虑采用"悬浮阵列"作为根据本发明的阵列(NolanJP,SklarLA.(2002),Suspensionarraytechnology:evolutionoftheflat-arrayparadigm.TrendsBiotechnol.20(1):9-12)。在这种悬浮阵列中，载体，例如微珠或微球存在于悬浮体中。所述阵列由不同的微珠或微球构成，所述微珠或微球可以是带标记的，携带不同的配体。本发明还涉及制造上述阵列的方法，其中除了其它配体之外还有至少一种配体结合在载体材料上。制造这种阵列的方法，例如基于固相化学和光敏保护基团的，是公知的(US5,744,305)。这种阵列还可以与物质或物质库相接触并测试相互作用，例如结合或确认的改变。因而，包括上述肽或多肽的阵列可以用于识别特异性结合于所述肽或多肽的配体。因此，本发明还涉及使用能够测量，优选在体外，患者ANP型肽(特别是NT-proANP)和/或BNP型肽(特别是NT-proBNP)水平的装置，用以诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症。本发明还涉及包括能够测量ANP型肽和/或BNP型肽的装置或试剂并任选包括用于测量坏死标记物的装置或试剂的试剂盒。这种装置或试剂可以是本领域技术人员已知的任何合适的装置或试剂。这种装置或试剂以及其应用方法的实例在本说明书中已经给出。例如，合适的试剂可体。所述试剂盒还可以包括任何其它被认为适于测量各生物标记物水平的部件，例如合适的緩冲液、过滤装置等等。任选地，所述试剂盒可以另外包括用于说明有关诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症的任何测量结果的用户手册。特别地，这种手册可包括有关哪种测量水平对应于哪种诊断或哪种风险级别的信息。这在本说明书的其它部分进行了详细说明。另外，这种用户手册可提供有关正确使用试剂盒的部件来测量各生物标记物水平的说明。本发明还涉及使用所述试剂盒来诊断由于冠状动脉导管插入引起来诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症。而且，本发明包括了用于诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症的器械，其包括a)用于测量或能够测量来自患者的样品中ANP型肽含量的装置；和b)优选地，用于测量或能够测量来自所述患者的样品中BNP型肽含量的装置；c)优选地，用于确定或能够确定根据a)和/或b)所测水平与在不同的样品中的所测水平之间的变化的装置；以及d)通过将所测水平与至少一种参比水平相比较，来用于诊断或能够诊断所述心脏并发症的装置。本发明还涉及使用这种器械来诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症。这里使用的术语"器械"涉及装置系统，包括至少上述装置，其彼此可操作地连接在一起以能够诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症。用于测量ANP型肽(和任选地BNP型肽)的水平和用于诊断风险的优选装置在本说明书的其它与本发明方法相关的部分中进行了公开。如何以可操作的方式连接所述装置将根据所述器械中包含的装置的种类而定。例如，在使用自动测量目的肽或多肽水平的装置的情况下，通过所述自动操作装置获得的数据可以通过例如，计算机程序进行处理以便诊断风险。优选地，在这种情况下所述装置包裹在单个器械中。所述器械因此可包括用于测量所施加样品中目的肽或多肽水平的分析单元，以及用于处理所得到数据以便诊断的计算单元。或者，在使用装置，例如测试条带，来测量目的肽或多肽水平的情况下，用于诊断的装置可包括对照条带或将所测水平与参考值水平相关联的表，如本说明书其它部分所定义。可替代地或另外地，所述用于诊断的装置可以比较测试样品中的测量水平和基线样品中的测量水平，并由此确定所述水平之间的变化且将所述变化与参考变化相比较。总之，所述用于诊断的装置可以适应于实施本说明书中列出的任何诊断步骤。所述测试条带优选偶联在特异性结合目的肽或多肽的配体或试剂上。所述条带或装置优选包括用于检测结合于所述配体或试剂上的目的肽或多肽的装置。优选用于检测的装置连同涉及本发明上述方法的实施方式已经公开。在这种情况中，所述装置可操作地连接在一起，使得所述系统的用户根据手册中给出的说明和解释可集中含量测定的结果及其诊断值。在这种实施方式中，所述装置可以作为单独的器械出现，但优选包装到一起作为试剂盒。本领域技术人员将明白如何不太费劲地将所述装置连接到一起。优选的器械是没有专业医生的特殊知识就能够应用的，例如仅需要加载样品的测试条带或电子器械。所述结果可以以需要医生解释的诊断参数或原始数据的形式给出。更优选的器械包括分析单元/器械(例如生物传感器、阵列、偶联到能够特异性结合目的肽或多肽上的配体或试剂的固相载体，表面等离振子共振器械、NMR谱仪、质谱仪等等)或在上面根据本发明方法所提到的平均单元/器械。根据本发明，通过比较测得的ANP型和/或BNP型肽水平与基线样品中测得的水平可以诊断所述心脏并发症和/或风险。因而，可以确定ANP型和/或BNP型肽水平的变化。变化(分别与基线样品相比的增加或减少)将指示心脏并发症的存在。根据本发明，分别在ANP型肽和BNP型肽的伴随增加或减少文中的术语"伴随"应理解为其最广义的含义。优选地，所述术语应理解为涉及如下的增加或减少所述增加或减少是指类似样品或相同样品中的测量值。例如，如果基线样品和/或测试样品不相同或并没有针对两种标记物同时获�。�那么也认为已经发生了伴随增加。本领域技术人员显然明白，取样时间之间的微小差异对各增加或减少的诊断值来说几乎不重要。然而，优�。珹NP型肽和BNP型肽的水平从针对各标记物同时获取的样品中确定，或者甚至更优选地，从相同样品中确定。根据本发明，术语"风险"涉及特定事故，更特别的是心脏并发症，更特别的是心肌坏死发生的可能性。例如，风险可以指给定事故(例如坏死和/或TnT升高)将会以至少10%、15%、20%、25%、30%、35%或40%的可能性在特定时间，例如之后1或2天内，在给定患者身上发生。然而，对于有症状的或临床显著的心脏并发症来说，各个可能性可以更低，例如1%、2%、3%或5%。例如，临床研究可以提供进一步定义这种风险的数据。对特定事故而言，给定风险可以从例如合适的Kaplan-Meier以时间为坐标的曲线上获得。尽管所述风险可以表示成绝对值，但通常将风险表示成相对值的形式更为实用，例如表示成相对于特别给定的风险的风险增量的形式。本领域技术人员非常熟悉这种相对术语。例如，在进行冠状动脉导管插入或PCI的患者中发展成心脏并发症(特别是心肌坏死)有平均给定的风险。然而，可能更相关的是得知特定患者相比较各对比组(例如，所述的进行冠状动脉导管插入或PCI或特定类型PCI的患者)来说是否具有额外的发展成这种心脏并发症的风险，从而该患者的总风险是"增加的"。有利的是，本发明还允许诊断这种相对风险。相对风险可以表示成危险比。术语"危险比，，是本领域技术人员已知的。其可以表示两个小组之间风险的关系，例如，表现出ANP型肽水平降低的组和ANP型肽水平保持不变的组之间的危险比。危险比之差已知是从例如具有特定水平ANP型肽的风险组的相互作用^t型中求出的相互作用。术语相互作用和相互作用才莫型是本领域技术人员已知的。特别地，本发明允许识别处于发展成心脏并发症，特别是心肌坏死的特定风险中的患者。例如，所述风险可以是增加或不增加。本领域技术人员熟悉这些术语的含义。例如，如果特定的患者具有比平均患者更高的风险，则本领域技术人员通常会指出这种风险为"增加的，，。在本发明的内容中，发展成心脏并发症尤其是心肌坏死的增加风险特别涉及如下的所述风险增加和平均患者，优选同龄和同性别的平均患者，更优选同龄同性别、且患者中已存在的心脏失调性质或病因相同、和/或冠状动脉导管插入术的种类相同的患者，的风险相比，至少是1.5倍、2倍、2.5倍或3倍大。本领域技术人员能够确定与不同诊断种类或不同风险级别相关的ANP型肽和/或BNP型肽水平的参比变化。根据本发明，ANP型肽的水平减少越剧烈，存在心脏并发症的可能性越高或者心脏并发症将出现的风险越高。优选地，通过比较测得的ANP型或BNP型肽的变化与参比变化，可以确定诊断结果。本文中的术语"参比，，是本领域技术人员已知的。特别地，参比变化可以与特定的诊断结果或风险相关，或者其可以区分出不同的诊断结果或风险级别。应当明白参比变化还可以根据所需的诊断灵敏度或特异性来选择。较高的灵敏度是指具有特定诊断结果的全部患者中较高比例被识别，和/或较少的具有特定诊断结果的患者被误诊为不具有所诊断的疾病、并发症或风险。较高的特异性是指被识别出具有特定诊断结果的患者中较高比例确实具有所诊断的疾病、并发症或风险。对特定诊断结果的所需灵敏度越高，该诊断结果的特异性越低，反之亦然。因此，参比变化可以由本领域技术人员根据所需的灵敏度和特当工具是本领域已知的，包括例如从受试者工作特征曲线(receiver-operator-curve,ROC)来确定这种变化。在这些讨论内容中，很明显参比变化可能不仅仅为单个的值，而也可以包括数值范围。特别地，所述变化(增加或减少)是被认为对诊断来说很显著，尤其是在统计学上显著的程度。术语"显著"和"统计学上显著"是本领域技术人员已知的。例如，为了确定变化或水平是否为统计学上显著的，首先识别一部分患者患有所述疾病、并发症或风险，并确定所述变化或水平。变化是否在统计学上显著是本领域技术人员利用各种公知的统计学评价工具，例如确定置信区间、确定p值、Student'st-测试、Mann-Whitney测试等等，而无需进一步劳动就能够确定的。详细内容记载于Dowdy和Wearden,StatisticsforResearch,JohnWiley&Sons,NewYork1983。优选的置信区间为至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%。p值优选为0.2、0.1、0.05。更特别地，参比变化还可以由所确定的ANP型或BNP型肽的变化得到，例如在实施例所提供的研究中。下文中和实施例中给出了有关水平的参比变化的实例。特别地，给出了NT-proANP和NT-proBNP的血浆水平变化，其在本发明中发现和指定种类的诊断结果或风险级别相关或者能够区分指定种类的诊断结果或风险级别。显然，以下给出的变化能够仅用作患者诊断结果的初次分类。例如，最终诊断结果还可以根据患者其它诊断参数的通常物理状态以及心脏导管插入的性质来确定。才艮据本发明，例如对应于NT-proANP血浆水平减少不到10%，更特别的是不到5%,最特别的是不到2%的减少量或变化量，被认为是和没有心脏并发症或者没有发展成心脏并发症(特别是心肌坏死)的增加风险相关。根据本发明，例如，对应于NT-proANP血浆水平减少至少5%,更特别的至少10%或15%,最特别的至少20%的减少量，和存在心脏并发症或者发展成心脏并发症(特别是心肌坏死)的增加风险相关。很显然所述给定水平可以重叠，根据选择的灵敏度和特异性而定。因此，根据本发明，例如对应于NT-proANP血浆水平减少2%到10%,特别是5%到10%的减少量，能够区分不存在心脏并发症或没有增加的发展成心脏并发症风险与存在心脏并高发症或有增加的发展成心脏并发症的风险。如果测量水平高于该区分性水平，则测量水平表明存在心脏并发症或有增加的发展成心脏并发症的风险。这种区分性水平也可以称作"截断值"或"判定阈值"。该"截断值"或"判定阈值"可以告诉主治医生是否按计划进行常规的治疗还是启动考虑到心脏并发症或有发展成心脏并发症，特别是心肌坏死的风险的治疗或监测。一旦诊断出心脏并发症或风险，结果就可以如下面所述那样进行后续治疗。优选地，根据本发明诊断出具有心脏并发症或增加的风险的患者应当用关注心脏并发症尤其是心肌坏死发展的额外护理进行监测。本领域技术人员应当明白关于治疗的最终决定来源于主治医生，其将考虑其它的相关因素，例如患者的年龄、心脏病的家族史、存在于该患者中的心脏病的性质或病因、现有治疗选择、监测可能性的易得性等等。如果根据本发明的方法指示没有心脏并发症或没有增加的风险，则可以按照计划继续进行治疗。如果根据本发明的方法指示出心脏并发症或有增加的风险，则可以采取治疗。优选地，治疗可以伴随着进一步测量本发明的ANP型肽和/或BNP型肽的水平，进一步测量炎症和/或坏死标记物，和/或进一步诊断，例如以短的时间间隔监测心脏功能，例如大约每周、优选大约每天，或者大约每12小时。这种诊断或监测还可以包括磁共振成像以便定位或定性功能障碍。进一步的治疗可包括施用或提高任何血小板凝集抑制剂的水平、溶血栓药的水平，进一步的支架植入和任何其它本领域技术人员认为适当的手段。因此，本发明还提供了治疗或监测患者的方法。术语"大约"在这种时间段或间隔内容中是本领域技术人员能够理解的。因此，实际间隔也可以与预定的有规律的间隔有所偏差，这取决于实际情况，例如安排适当的预定等等。特别地，所述间隔可以例如，偏差多达100%,优选多达50%,更优选多达25%,更优选多达10%。最后，本发明还包括了使用本文所描述的设备以及使用ANP型和/或BNP型肽或其变体以诊断由于冠状动脉导管插入引起的心脏并发症。以下实施例说明了本发明，但决不意味着限制其范围。实施例1测量NT—proANP:可以通过例如Sundsflord,J.A.,Thibault,G.，etal.(1988)，IdentificationandplasmaconcentrationsoftheN-terminalfragmentofproatrialnatriureticfactorinman.JClinEndocrinolMetab66:605-10的改良版中的竟争结合放射免疫法与磁固相技术来确定NT-proANP,采用相同的兔抗鼠proANP多克隆血清，人proANP(1-30)来自PeninsulaLab(BachemLtd,St.Helene,UK)作为标准样，以及HPLC纯化的碘化proANPl-30作为放射标记。为了获得高灵敏度和良好的精度，可以使用DynabeadsM280和羊抗兔IgG(DynalBiotech,Oslo,Norway)作为固相和二抗。在根据实施例4的研究情况中，利用市场上可买到的ELISA测试，来自Biomedica,Austria(,，proANPELISA(1-98)"CatNo.BI國20892)来测量NT画proANP。所述测i式由"ImmundiagnostikDr.Franz國Paul-Armbruster"在德国进行销售。实施例2测量NT-proBNP:通过电化学发光免疫测定(ElecsysproBNP夹心免疫测定，RocheDiagnostics,Mannheim,Germany)在Elecsys2010上确定NT-proBNP。该测定根据电化学发光夹心免疫测定原理进行。第一步，将生物素标记的IgG(1國21)捕获抗体、钌标记的F(ab')2(39-50)信号抗体和20微升的样品在37。C下温育9分钟。之后，加入链亲和素包被的磁性微粒并将混合物再温育9分钟。在第二次温育之后，将反应混合物转移到系统的测量元件上，在这里珠子被磁性捕获到电极表面上。用緩冲液洗涤测量元件来去除未结合的标记物。最后一步，在存在含三丙胺的緩冲液的情况下向所述电极施加电压，通过光电倍增管记录得到的电化学发光信号。所有的试剂和样品完全通过Elecsys仪器自动化处理。通过仪器特别生成的2点校正的校正曲线和由试剂条形码提供的母曲线(mastercurve)来确定结果。按照制造商的说明进行测试。实施例3获取样品用于BNP型肽分析的血液适当取样在含5000U抑酶肽(Trasylol,Beyer,Germany)的EDTA管和肝素锂管(用于临床化学)中。血液和尿液样品立即在4'C以3400rpm旋转10分钟。将上清液存放在-80。C直到分析之时。实施例4在已知患有冠心病的22名患者上进行血管造影术。在全部患者中，血管造影表明具有局部狭窄，其通过支架植入进行治疗。血管造影和支架植入在全部患者中实施而没有临床并发症。在支架植入之后即刻(2小时内)取血样。在6和24小时后再获取血样。测量NT-proANP、NT-proBNP和心肌4丐蛋白T(cTnT,在本实施例中也称为"TnT")的水平。在一组患者中，NT-proANP和NT-proBNP没有观察到有大的变化。在12名患者中，观察到了NT-proANP减少，其与NT-proBNP的(延迟的)增加相关联。在3名患者中，NT-proANP增加而NT-proBNP没有增加。没有患者的心脏并发症变得临床明显。然而，肌钙蛋白T的增加表明在一些患者中有心肌坏死。结果表示于下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>研究的个体患者实施例在下表中给出:患者1<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>2号患者表现出相对恒定的NT-proANP和NT-proBNP水平，表明没有严重的心脏并发症。这通过肌钙蛋白T(TnT)的水平低于截断值而得以证实，其说明没有严重的心肌坏死。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>11号患者表现出NT-proANP减少伴随有轻度的NT-proBNP增加，表明有心脏并发症。肌钓蛋白T(TnT)水平保持在截断值以下，这说明所述并发症与严重的心脏坏死无关。<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>16号患者表现出相对恒定的NT-proANP和NT-proBNP水平，表明没有严重的心脏并发症。这通过肌钾蛋白T(TnT)的水平低于截断值而得以证实，其说明没有严重的心肌坏死(majormyocardialnecrosis)。NT-proANP和NT-proBNP水平的高绝对值表明之前存在心脏功能不全。有趣的是，所述水平的变化看上去具有与之前存在的心脏功能不全的程度或严重性很大程度上无关的诊断值。权利要求1.用于诊断患者中由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的方法，包括步骤a)在至少一种基线样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述基线样品来自冠状动脉导管插入术过程中或之后的所述患者，b)在至少一种测试样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述测试样品来自冠状动脉导管插入术之后的所述患者，以及c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，其中ANP型肽水平的显著降低指示了心脏并发症。2.根据权利要求l的方法，其中步骤c)实施如下c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，以及确定所述基线样品和测试样品之间的BNP型肽或其变体的水平变化，其中ANP型肽水平的显著降低且伴随着BNP型肽水平的显著增加指示了心脏并发症。3.根据权利要求1到2中任一的方法，其中所述心脏并发症是心月几击夹血和/或心月几坏死。4.才艮据权利要求1到3中任一的方法，其中所述心脏并发症在临床上不明显。5.根据权利要求4的方法，其中根据步骤a)的基线样品是在冠状动脉导管插入术后不迟于2小时内获得的。6.根据权利要求1到5中任一的方法，其中所述测试样品是在冠状动脉导管插入术后4至48小时之间获得的。7.根据权利要求6的方法，其中所述测试样品是在冠状动脉导管插入术后5至36小时之间获得的。8.根据权利要求1到7中任一的方法，其中ANP型肽水平的减少大于10%。9.根据权利要求1到8中任一的方法，其中BNP型肽水平的增加大于20%，尤其是大于25%。10.根据权利要求1到9中任一的方法，其中所述ANP型肽是NT-proANP。11.根据权利要求1到10中任一的方法，其中所述BNP型肽是NT國proBNP。12.根据权利要求1到11中任一的方法，其中另外测量了坏死标记物或其变体的水平，优选其中所述坏死标记物选自以下物质构成的组心肌4丐蛋白、肌酸激酶MB(CK-MB)、缺血修饰性白蛋白(IMA)以及其变体。13.根据权利要求1到12中任一的方法，其中另外测量了炎症标记物或其变体的水平，优选其中所述炎症标记物选自以下物质构成的组CRP、白细胞介素、胂瘤坏死因子a(TNF-a)、CRP(C-反应蛋白)、高灵敏度CRP(hsCRP)、髓过氧化物酶(MPO)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、基质金属蛋白酶(MMP)及其变体。14.用于诊断患者中由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的方法，包括步骤a)在至少一种基线样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述基线样品来自冠状动脉导管插入术过程中或之后的所述患者，b)在至少一种测试样品中测量ANP型肽或其变体的水平，所述测试样品来自冠状动脉导管插入术之后的所述患者，c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，以及d)确定所述基线样品和测试样品之间的BNP型肽或其变体的水平变化，其中根据步骤c)的ANP型肽水平的显著降低伴随有BNP型肽水平的显著增加指示了心脏并发症。15.根据权利要求1到14中任一的方法用于冠状动脉导管插入术的质量评估或质量监测的用途。16.能够测f:患者ANP型肽水平的诊断装置用于诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的用途。17.包括能够测量ANP型肽的装置或试剂的试剂盒用于诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的用途。18.器械用于诊断由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的用途，所述器械包括a)能够测量来自患者的样品中ANP型肽含量的装置；和b)优选地，能够测量来自所述患者的样品中BNP型肽含量的装置；c)优选地，能够确定根据a)和/或b)的测量水平与在不同的样品中的测量水平之间的变化的装置；以及d)能够通过将测量水平与至少一种参比水平或参比变化相比较,以诊断所述心脏并发症的装置。全文摘要本发明公开了一种用于诊断患者中由于冠状动脉导管插入术引起的心脏并发症的方法，包括步骤(a)从冠状动脉导管插入术过程中或之后的患者获得至少一种基线样品，然后(b)从冠状动脉导管插入术之后的患者获得至少一种测试样品，(c)确定所述基线样品和测试样品之间的ANP型肽或其变体的水平变化，其中根据步骤(c)的ANP型肽水平的显著降低指示了心脏并发症。在优选实施方式中，还测量了BNP型肽，其中BNP型肽水平的显著增加增加指示了心脏并发症。ANP型肽和BNP型肽属于利尿钠肽家族。优选的肽包括ANP(心房利尿钠肽)和BNP(脑利尿钠肽)，及其各自的N末端片段，NT-proANP和NT-proBNP。本发明可以早期诊断由于冠状动脉导管插入术(导管引入)引起或造成的心脏并发症，例如血管造影术、血管成形术、球囊扩张、经皮冠状动脉介入(PCI)或支架植入。可检测到的并发症实例包括心肌缺血和心肌坏死，甚至于其是无症状的或临床不明显的。本发明还描述了坏死标记物(例如肌钙蛋白)和炎症标记物(例如白介素)的另外测量。文档编号G01N33/68GK101535813SQ200780042706公开日2009年9月16日申请日期2007年9月12日优先权日2006年9月18日发明者A·霍希,D·兹杜尼克,G·赫斯申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司