专利名称：探针载体的制造方法和制造装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及在载体的预定位置上固定可与标的物特异结合的探针得到的探针载体。还涉及该探针载体的制造方法和制造装置，尤其涉及在载体上以二维阵列状配置固定有探针的探针载体的制造方法和制造装置。更具体地，涉及特征在于，通过在探针载体制造时进行是否在上述载体上的各预定位置上精度良好地描画了上述探针溶液的描画评价，把该评价结果反馈到探针载体制造方法中，来制造精度良好的探针载体且生产率提高的探针载体的制造方法和制造装置。
背景技术：
作为快速且准确地进行核酸的碱基排列顺序的确定、样品中的标的核酸的检测、和各种细菌的鉴定的技术，提出了例如，利用与具有特定的碱基排列顺序的标的核酸特异结合的物质即所谓的探针，在在固相上以阵列状配置有多种探针的探针阵列基板上，同时评价针对多种探针的特异结合能力的方法。探针载体，又叫探针阵列，是在玻璃基板或塑料基板、膜等之上以斑点状高密度排列固定有多种(例如几千到一万种以上)不同的DNA片段而成的物体。
近年来，关于利用这样的探针进行标的物的检测和定量的研究十分活跃地进行。例如，美国专利第5,424,186号说明书中记载了在固相载体上用光刻法制作利用了DNA逐次延伸反应的探针阵列的方法；在国际公开第WO95/35505号小册子上记载了用毛细管向膜上供给DNA的探针阵列制作方法；在欧洲专利第0703825号说明书(B1)中记载了用压电喷射喷嘴把多种DNA固相合成的探针阵列制作方法；在日本特开平11-187900号公报中记载了用喷墨头使包含探针的液体作为液滴附着在固相上的探针阵列制作方法。在每种方法中，抑制各斑点的容量和形状偏差，把各斑点间的距离保持为恒定，确保没有想要的斑点以外的物质(灰尘或微小斑点)，都是非常重要的。
而且，使探针阵列更高密度化，控制各斑点的容量、形状和射中位置(把各斑点配置在指定的位置上)是重要的，希望开发生产率优良的探针阵列制造方法。
在现有的探针阵列制造方法中，通过在探针阵列制作后取得各斑点的图像，从该图像分析载体上的斑点的描画精度(射中位置、射中面积、射中形状、描画品质)，并与某阈值相比较，来进行探针阵列的优劣判断和液体吐出头的优劣判断。在液体吐出头和喷嘴的优劣判断中，只评价使用过的液体吐出喷嘴，评价结果为不好时，就立刻换掉液体吐出头。
发明内容
但是，在上述的判断优劣的场合，由于实际上是在制造探针阵列之后进行评价，有时不能提高探针阵列的生产率。而且，由于评价对象仅是使用过的喷嘴，迄今还不能实现评价大多数液体吐出喷嘴的描画精度。在评价结果为不好时，如果立刻换掉头，即使只有一个液体吐出喷嘴的评价结果不好时，也必须换掉液体吐出头，存在需花费用于准备新的液体吐出头的相当高的成本的问题。
本发明的目的在于提高制造探针阵列时的生产率。本发明的另一目的是提供用于生产率良好地制造品质良好的探针阵列的方法和装置。
为此，通过在制造作为制品的探针阵列之前的预描画中进行描画评价，反馈评价结果，提高评价项目的精度，实现生产率的提高。而且，通过评价可使用的全部液体吐出部的描画精度，通过反馈评价结果，进行把同一液体吐出头内的判断为不好的液体吐出部换成吐出良好的液体吐出部的液体吐出部的遴�。梢匝映ね返奶婊皇奔洌上骷醭杀尽�
即，根据本发明提供一种探针载体的制造方法，该探针载体具有在载体的预定位置上配置互相独立的多个探针的固定区域而形成的图像，其特征在于包括第一描画工序，把载体支撑在支撑装置上，使具有多个液体吐出部的液体吐出头相对于该载体移动，从预定的液体吐出部在该载体的上述预定位置上吐出含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的预备图像；评价工序，评价上述载体上的预备图像的描画精度；设定工序，设定反馈了上述描画精度的评价结果的描画条件；以及第二描画工序，在该描画条件下，使具有多个液体吐出部的液体吐出头相对于在支撑装置上支撑的载体移动，从预定的液体吐出部在该载体的上述预定位置上吐出含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的最终图像，得到上述探针载体。
上述第二描画工序中的描画条件可以采用，使上述第二描画工序中的描画精度比上述第一描画工序中的描画精度提高的描画条件。
优选地，在第一描画工序之前，进行预先检查从第一描画工序中使用的液体吐出头的各液体吐出部有无吐出，基于其检查结果根据需要进行该液体吐出头的调整的不吐出检查工序。且上述不吐出检查工序可以通过在上述载体上描画并检查不吐出检查试验图案来进行，该不吐出检查试验图案可检查上述液体吐出头所具有的全部液体吐出部或其预定的一部分的不吐出。
另外，上述第一描画工序可以采用描画用来评价液体吐出头的描画精度的预描画用试验图案的工序。优选地，该预描画用试验图案是可评价液体吐出头的全部液体吐出部的描画精度的图案。
而且，上述描画精度的评价是，通过光学系统形成上述预描画用试验图案的图像，评价射到该图像上的液滴的射中位置、射中形状、射中面积和描画品质中的至少一项。上述各项中的评价的好坏的判断，通过与预先设定的阈值相对比来进行。在模拟基板上，最好在制品用基板上进行不吐出检查、预描画。
本发明还提供一种探针载体的制造装置，该探针载体具有在载体的预定位置上配置互相独立的多个探针的固定区域而形成的图像，其特征在于包括
支撑载体的支撑装置；具有多个液体吐出部的液体吐出头，该液体吐出部具有保持含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液的溶液保持部、和吐出从该溶液保持部供给的探针溶液的吐出口；相对于在上述支撑装置上支撑的载体来相对地移动上述液体吐出头的移动单元；以及控制单元，用来从上述液体吐出头的预定的液体吐出部向被支撑在上述支撑装置上的载体的预定位置上吐出上述探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的图像；上述控制单元还具有用于第一描画工序的程序和用于第二描画工序的程序，上述第一描画工序在上述载体上描画用于评价上述液体吐出头的描画精度的预描画用试验图案，上述第二描画工序在反映了该预描画用试验图案的评价结果的描画条件下驱动上述液体吐出头而形成上述探针载体。
作为上述装置中的上述第二描画工序中的描画条件可以采用，使上述第二描画工序中的描画精度比上述第一描画工序中的描画精度提高的描画条件。
优选地，上述控制单元还具有在被支撑在上述支撑装置上的载体上描画不吐出检查试验图案的程序，该不吐出检查试验图案用来检查有无从第一描画工序中使用的液体吐出头的全部液体吐出部或预定的一部分液体吐出部的吐出。且上述预描画用试验图案是可评价液体吐出头的全部液体吐出部的描画精度的图案。
而且，上述液体吐出头具有用来从上述液体吐出部吐出上述探针溶液的热能产生体。
本发明考虑了在前面列出的问题，可以提高探针阵列的精度，提高探针阵列的生产率，通过进行液体吐出头和液体吐出头具有的液体吐出部的优劣判断可知道液体吐出头的替换时间，免于不必要地废弃液体吐出头，也可以削减成本。
根据本发明，用包含上述评价方法的描画方法和探针阵列制造方法，提高探针阵列制造的生产率。另外，通过进行喷嘴的遴�。梢匝映ひ禾逋鲁鐾返奶婊皇奔洌梢韵骷醭杀�。而且还可以知道何时应替换液体吐出头。
本发明的其它特点和优点从下面的结合附图的描述中更加显而易见。在附图中相似的标号表示相同或相似的部件。
附图构成说明书的一部分，用来与详述一起展示本发明的实施方案，用来解释本发明的原理。
图1是本发明中改善前的描画工序的流程图；图2是本发明的描画工序的流程图；图3A是BJF850用头的彩色喷嘴配置；图3B是BJF850用头的各色喷嘴配置；图4是不吐出检查试验图案的图；图5是现有的不吐出检查试验图案的图；图6A是描画图案的图；图6B是全部喷嘴和喷嘴组的对应图；图7是预描画用试验图案的图；图8A是从图像处理软件得到的实数据坐标的示意图；图8B是坐标变换后的实数据坐标的示意图；图9是重心位置和理想格子坐标的对应图；图10是展示射中位置评价的偏差的方向的图；图11是展示正常点、微小点、不好点的图；图12是多喷嘴头的喷嘴部分的示意图；图13是多喷嘴头的不吐出检查试验图案的图；图14是预描画、最终描画图案的图；图15是预定使用喷嘴和可替代喷嘴的示意图。
具体实施例方式
下面，结合附图详述本发明的优选实施方式。
下面详细说明本发明。描画工序中使用的液体吐出头具有保持探针溶液的保持部(容器)、通过液路与该保持部连通的吐出口、产生用来从吐出口吐出探针溶液的能量的吐出能量产生体(例如热能产生体)。下面，把包含液路的至少一部分和吐出口的区域叫做喷嘴。通常，对于各喷嘴，与一个容器连接的多个液体吐出部互相独立地配置，但也可以构成为根据需要对于一个容器，把多个喷嘴连接起来，可以根据探针载体的所期望的结构选择探针溶液的喷嘴的配置，例如，可以是在各喷嘴上分别配置上含有不同的探针的探针溶液的状态，也可以在多个喷嘴上配置了同一探针溶液的状态。
图1展示了本发明中的改善前的模型即探针阵列制造中的描画工序，图2展示了本发明的描画工序。在图1所示的描画工序中，向液体吐出头供给探针溶液后，进行液体吐出头具有的多个喷嘴的吐出回复处理，描画不吐出检查试验图案，通过用目视观察该结果来检查不吐出(未吐出溶液的喷嘴)的有无(工序A)。在没有不吐出时，在进行最终描画之后，取得并分析作为描画结果的图像，进行描画评价(工序B)。而在有不吐出时，再次进行吐出回复处理，描画不吐出检查试验图案，进行不吐出检查(工序C)。在即使反复进行工序C也有不吐出时(相当于条件a时(例如即使反复进行三次再回复也有不吐出时))，换掉液体吐出头，供给探针溶液，进行从吐出回复处理到不吐出检查(工序D)，进到工序B。由此，进行探针阵列和液体吐出头的优劣判断。在图1的描画工序中，由于在最终描画后进行描画评价，在完成的探针阵列中含有合格品以外的不合格品时，该不合格品的比例成为生产率下降的直接原因。图1中，1是没有不吐出，2是有不吐出。
下面，用图2说明本发明的描画工序。首先，工序E与工序A相同。在工序E中有不吐出时进行工序G。即使反复进行工序G也有不吐出时(相当于条件a时(例如即使反复进行三次再回复也有不吐出时))，替代成另一喷嘴进行工序H。如果在工序H后还有不吐出，反复进行工序H。最终在没有替代喷嘴时(工序I)，进行头替换，从工序E开始。另外，为了进行工序H，在此使用的液体吐出头具有多余的可吐出同一探针溶液的喷嘴，用作替代。
没有不吐出时进行预描画，进行描画评价。在描画评价中主要评价射中位置、射中面积、射中形状和描画品质中的至少一个项目，如果评价结果比某一阀值好就移到最终描画(工序F)。优选地，对这些评价项目中的全部都进行评价。还可以追加除这些项目以外的项目。
在描画评价比阈值差时，有例如以下的五种对策(1)射中位置、射中面积、射中形状随机性离乱时，替代成精度好的另一喷嘴，返回到DNA溶液供给(工序J、工序H)。在没有替代喷嘴时进行液体吐出头替换(工序K、工序I)，返回到工序E。
(2)射中位置在某一定方向上有规则地离乱时，对描画图案图像进行修正，进行预描画，再次进行描画评价(工序L)。还没有改善时，替代成另一喷嘴(工序J、H)。如果没有替代的喷嘴，就进行液体吐出头替换(工序K、I)，返回到工序E。
(3)射中面积太小时，调节再次描画或吐出量，进行预描画，再次进行描画评价(工序L)。还没有改善时，替代成另一喷嘴(工序J、H)。如果没有替代的喷嘴，就进行液体吐出头替换(工序K、I)，返回到工序E。
(4)描画品质有随机性不好时，再次进行回复操作，进行预描画(工序L)。即使进行三次再回复也有不好时，替代成另一喷嘴(工序J、H)。如果没有替代的喷嘴就进行液体吐出头替换(工序K、I)，返回到工序E。
(5)描画品质仅在某一喷嘴周边不好时，进行与(1)同样的处理。
另外，图2中符号1～10的含义如下1无不吐出。
2有不吐出。
3描画评价结果在阈值内。
4描画评价结果在阈值外。
5可以替代成另一喷嘴。
6不可替代成另一喷嘴。
7不可对描画图案进行修正。
8可以对描画图案进行修正。
9可以进行吐出量的调整和再回复。
10不可进行吐出量的调整和再回复。
根据图2的描画工序，最终描画后得到的探针阵列，可以只制造合格品。
在本发明中，一般在载体上以二维阵列状配置的探针在广义上的种类上是相同种类。即，在本发明中，只要各探针作为溶液能从液体吐出装置吐出，对该探针自身的种类就没有限制，根据探针载体的使用目的进行选择。另外，本发明对把探针作为溶液吐出、赋与到载体后，可固定在载体上的探针适用。作为满足该要件的探针，作为其一例可举出DNA、RNA、cDNA(互补DNA)、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白质、酶、酶的基质、抗体、抗体的抗原决定基、抗原、激素、激素受体、配位体、配位体受体、寡糖、聚糖。这些探针具有可与载体结合的结构，在吐出、赋与探针溶液后，利用可结合的结构与载体结合，是优选的。可与该载体结合的结构，可以通过实施向探针分子预先导入例如氨基、巯基、羰基、羟基、酸性卤化物(-COX)、卤化物、氮丙啶、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、异硫氰酸盐、磺酰氯(-SO2Cl)、醛(-CHO)、肼、碘乙酰胺等的有机官能基来形成。此时，在载体表面上预先进行导入与上述各种有机官能基反应形成共价键的结构、有机官能基的处理是必要的。
下面，参照附图具体说明本发明的优选实施方式。以下所示的实施方式仅是本发明的最佳实施方式的一例，本发明并不限于这些实施方式。
(实施例1)<佳能制造的打印机BJF850用头的场合(参照图3A和3B)>
在该实施例中使用的佳能制造的打印机BJF850用头是图3A和3B所示的喷嘴配置。另外，图3A和3B是液体吐出头的喷嘴开口(吐出口)被排列的平面图。
图3A是头的吐出口的图，在该头的场合可以使用最大6色。各色具有各两列的喷嘴列，该各色的喷嘴列如图3B所示。通过把分别以600dpi间距并列的两列喷嘴列配置成锯齿状，可以对扫描方向以1200dpi进行记录。该配置对各色都一样。下面，用佳能制造的打印机BJF850用头进行实施。
本实施例中，使用纯水76.5质量％、甘油7.5质量％、尿素7.5质量％、硫二甘醇7.5质量％、乙酰烯醇(acetylenol)(E100)1.0质量％的溶液。
首先，如图4所示制作图2的描画工序中的不吐出检查试验图案。图4展示了在载体上由各喷嘴形成的点的配置。
以前，固定使用的喷嘴，只进行该喷嘴的不吐出检查，不能去除不吐出时就立即换掉头(参照图5)。在图4中，在液体吐出头的喷嘴开口面上，把色1的256个喷嘴配置成，以从上面排序为第1个的喷嘴作为基准，每一个喷嘴向右横移6象素，并使第7个喷嘴正好位于第1个喷嘴正下方，制作图4所示的不吐出检查试验图案。图4中，喷嘴列为纵向6列，相邻列之间的点间隔(A)为6象素，各列内的点间隔(B)为6象素，而各列的台阶差(C)为1象素。通过对6色一个一个地分配并描画后用目视或显微镜观察，可以一次进行全部喷嘴的不吐出检查。
另外，在保持载体的描画装置中固定显微镜，通过用图像处理软件(Image-Pro Plus/由Planetron公司制)，对从图像取得到不吐出检查进行自动化，可以缩短全部喷嘴的不吐出检查需要的时间。
例如，在载体上象图6A那样，以点间隔为6象素对各色一次扫描两个12点×12点的矩阵时，使用各色全部256喷嘴中的第6N+1(N＝0～11、22～23)个喷嘴(从形成图4所示的点列的最左列的喷嘴列中选择的喷嘴)。在过去如果有一色不吐出，立即换掉头。但是在本发明中，由于检查全部喷嘴的不吐出，即使色5有不吐出，成为不可使用的喷嘴组，剩余的5个可使用的喷嘴组可以代替它，所以可以延长头的工作寿命。这里的喷嘴组指图4中纵1列的喷嘴的组合，每1色存在6组(参照图6B)。
下面，描述预描画。各色的喷嘴组象图7那样进行分配而进行描画。1色的喷嘴组为6组，1组最大为42点。如果这些喷嘴组在主扫描方向上每42点以6象素的间隔进行描画，则描画42×42点的矩阵。由于对于1色有6组喷嘴组，所以描画6个矩阵，对6色则描画36个矩阵。描画后取得36个矩阵的图像，通过进行描画评价获得各色各喷嘴组的描画精度，选出最好的喷嘴列进行描画。在描画评价中评价射中位置、射中面积、射中形状和描画品质。
下面，对要进行图6A和6B所示的描画时的预描画进行描述。
1色的喷嘴组为6组，图6A和6B的场合使用的喷嘴组的组合为各色6组。图6A和6B中，坐标系的X坐标与扫描方向平行，Y坐标与喷嘴组平行。在把各色的(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的Y坐标统一而进行描画时，全色的组合为如图6A和6B所示的6套。即，图6A和6B的各矩阵(A)～(F)是从各色选择同一列(例如最右列)作为各色具有的喷嘴组(纵列)而形成各矩阵的。另一方面，各色的(A)、(B)、(C)、(D)、(E)和(F)的Y坐标不统一时，全色的组合是36套。而且，上侧的矩阵和下侧的矩阵间隔(G)为66象素，所有色一样。下面，进行统一Y坐标后时的描画评价。
图7是描画评价中使用的预描画用试验图案。图7以色1的场合为代表示出。A～F是各喷嘴组(纵列)构成的点组，分别在上段(A1～F1)示出使用了纵列的上部的喷嘴组的点组，在下段(A2～F2)示出使用了纵列的下部的喷嘴组的点组。另外，展示了每点间的间隔为6象素的12×12点的矩阵共12个。图7的(H)、(Z)、(J)、(K)、(L)及(M)的Y坐标从(H)依次向下侧偏移1象素。在X坐标上，由6组喷嘴组组合中的每一组描画的矩阵A1和B1、B1和C1、C1和D1、D1和E1、E1和F1(A2、B2、C2、D2、E2、F2也一样)的矩阵间都是可判别的距离(12象素以上)，是优选的。
在合成石英玻璃基板上描画该预描画用试验图案后，用显微镜取得各矩阵的图像作为可分析数据。用图像处理软件分析由此获得的图像数据，取得各点的重心XY坐标、点面积、半径比的数值。
例如，通过利用上述色的配置，配置对各色不同的探针溶液，可配置共6种探针的斑点。
另外，描画评价中使用的基板也可以不是合成石英玻璃基板，是与该载体质量相同的廉价的材料也可以。
下面，描述各评价项目的细节和结果。
(1-1)射中位置在各矩阵的用图像处理软件取得的重心XY坐标(X、Y)上用最小二乘法进行了θ修正(参照图8A和8B)。用显微镜取得的各矩阵的图像如图8A所示地倾斜。如图8B所示地修正该倾斜，进行坐标变换。坐标变换后的各点的坐标是(XN、YN)。
坐标变换后，求出各矩阵的重心位置(Xg、Yg)，由此做成理想格子坐标。如果是图7的描画图案，理想格子坐标(Xr、Yr)如式1、式2所示。
Xr＝Xg+127.2×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～5))式1Yr＝Yg+127.2×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～5))式2理想格子坐标(Xr、Yr)有144点(参照图9)。图9中，在格子的格子点上存在点。通过成为该理想格子坐标和坐标变换后的实坐标(XN、YN)的差，可以从描画时的射中位置的理想格子坐标获知偏移量。
从1个矩阵有144点大小的偏移量，但在扫描方向上描画的各点(在X轴方向上延伸的各行)是用同一喷嘴描画的。因此，作为射中评价的方法是，将各12行的、在描画中使用的喷嘴(每1个矩阵12个喷嘴)的操作方向向Y轴方向上的偏差(图10的a偏差a)、和与扫描方向垂直的喷嘴列方向向X轴方向的偏差(图10的b偏差b)，平均各12列大小的3σ值，对每1个矩阵评价偏差。由于A1和A2、B1和B2、C1和C2、D1和D2、E1和E2、F1和F2分别用同一喷嘴组扫描，各组的2个块中的不管哪一个比阈值精度差时，不使用该喷嘴组进行了评价。阈值为17.0μm。
表2中用表1的记号示出了其射中精度。其中，该记号是用各喷嘴组描画的两个块的平均值(表1是射中精度的记号，表2是射中位置的评价结果参照)。
表1射中精度的记号
表2 射中位置的评价结果
从以上结果可看出，比阈值精度好的喷嘴列的组合是E和F喷嘴列。
(1-2)射中面积对各矩阵的用图像处理软件取得的射中面积(点面积)的值进行如下的评价。
对各矩阵分别求出射中面积的平均值，求出偏差(3σ值)。与射中位置同样地，把同一喷嘴组的平均值和偏差平均，在评价中使用。作为评价方法，用各喷嘴组的平均值去除各喷嘴组的3σ值，用该值进行评价。阈值为≤0.25。评价结果如以下的表3所示。
表3射中面积的评价结果
如果把表3的结果按精度好的顺序排列，则评价结果为B＞C＞A＞D＞E＞F。
(1-3)射中形状用各矩阵的用图像处理软件取得的半径比，对射中形状进行如下的评价。
对各矩阵分别求出半径比的平均值，求出偏差(3σ值)。与射中位置同样地，把同一喷嘴组的平均值和偏差平均，在评价中使用。作为评价方法，用各喷嘴组的平均值除各喷嘴组的3σ值，用该值进行评价。阈值为≤0.25。另外，把半径比≥1.4的点判断为形状异常，查点其个数。阈值为每1点为0.2。评价结果如以下的表3所示。
表4 射中形状的评价结果
表5 半径比≥1.4的个数
如果把表4的结果按精度好的顺序排列，则评价结果为E＞F＞B＝D＞A＞C。
如果把表5的结果按精度好的顺序排列，则评价结果为B＞F＞D＞E＞C＞A。
(1-4)描画品质描画品质指通过对描画后的图像观察了时的评价，在有意描画了的点或图像以外的部分查点图11所示的微小点和不好点的个数，基于阈值对各矩阵评级。表6表示评级的阈值，表7表示评价结果。
表6 描画品质的评级的阈值
表7 描画品质的评价结果
如果把表7的结果按精度好的顺序排列，则评价结果为B＝C＝D＝E＝F＞A。
从(1-1)的评价结果可知，喷嘴列E和F的精度好，喷嘴列A、B、C、D小于阈值。在(1-2)～(1-4)的评价结果中，如果分出E和F的优劣，则E的精度更好。
从以上的结果，从用喷嘴列E制作探针阵列的结果，可以制造精度比阈值好的合格的DNA芯片。另外，从用喷嘴列E制作探针阵列的结果，可以制造精度比阈值好的合格的DNA芯片。而且，在进行从(1-1)～(1-4)之类的评价，全部喷嘴列的描画精度比阈值差时，进行头替换。
可以看出，从这些结果可以制作只有合格品的探针阵列，提高生产率，同时也能正确地获知头替换的时间。
另外，通过把保持载体的描画装置安装在显微镜上，用图像处理软件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)，对上述的射中精度评价、射中面积评价、射中形状评价、描画品质评价全部进行评价，使从图像取得到精度调查进行自动化，可以缩短描画评价所需的时间，且制作合格品的探针阵列，提高生产率，可以正确地获知头替换的时间。
(实施例2)<多喷嘴头时>
多喷嘴头指可以一次描画最大1024色的不同溶液的喷墨头，喷嘴的并列方式如图12所示，各喷嘴的间隔的上下左右都是2.88mm。以下，用多喷嘴头，说明图2的描画工序。
本实施例中，使用纯水76.5质量％、甘油7.5质量％、尿素7.5质量％、硫二甘醇7.5质量％、乙酰烯醇(E100)1.0质量％的溶液。
首先，如图13所示制作图2的描画工序中的不吐出检查试验图案。
图13中，把1024个喷嘴分割成8×8点，各点间的间隔为6象素，各阵列间宽度设为30象素，是一个喷嘴描画一个点的图案。描画后可以很容易地用目视进行不吐出检查。
由于用该不吐出检查试验图案进行全部喷嘴的不吐出检查，能够较早地进行可使用/不可使用的喷嘴的遴选。由于我们制造的DNA芯片存在头的全部喷嘴数和不同溶液数不一致的场合，所以即使有几个喷嘴为不吐出时，也可以用无不吐出的可使用的其它喷嘴代替。下面，描述头的全部喷嘴数和不同溶液的数目不一致地使用的场合。
实际中，在合成石英玻璃基板上描画不吐出检查试验图案的结果为，不吐出喷嘴是4个。对该4个喷嘴进行再回复，反复进行不吐出检查，但由于不能改善，所以判断为不能使用。
另外，通过把保持载体的描画装置安装在显微镜上，用图像处理软件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)使从图像取得到不吐出喷嘴检查自动化，可以缩短全部喷嘴的不吐出检查所需的时间。
然后，对没有不吐出的喷嘴进行预描画，这次在最终描画中使用的颜色为676色。由于要在最终描画中被描画的是图14所示的矩阵，所以所使用的预描画试验图案也与图14相同。图14是26点×26点的矩阵，各点间的间隔是180μm。以1个喷嘴1点的方式进行描画，这次不吐出喷嘴是4个，所以原计划用该不吐出喷嘴描画的位置上的描画，用其它喷嘴代替进行。图15中，斜线部分表示可使用替代喷嘴的部分，斜线部分中有344个喷嘴。在合成石英玻璃基板上以16个矩阵描画图14的预描画用试验图案后，用显微镜取得各矩阵的图像。
用图像处理软件分析各图像，取得各点的重心XY坐标、点面积、半径比的数值。
另外，描画评价中使用的基板也可以不是合成石英玻璃基板，是与该载体质量相同的廉价的材料也可以。
下面，描述各评价项目的细节和结果。
(2-1)射中位置在各矩阵的用图像处理软件取得的重心XY坐标(X、Y)上，与实施例1同样地用最小二乘法进行了θ修正，并与实施例1的(1-1)同样地进行了坐标变换。坐标变换后的各点的坐标是(XN、YN)。
坐标变换后，与实施例1的(1-1)同样地求出各矩阵的重心位置(Xg、Yg)，由此做成理想格子坐标。这次，理想格子坐标(Xr、Yr)如式3、式4所示。
Xr＝Xg+180×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～12))式3Yr＝Yg+180×r(r＝±(N+1/2)(N＝0～12))式4通过该理想格子坐标(Xr、Yr)和坐标变换后的实坐标(XN、YN)的差，可以获知从描画时的射中位置的理想格子坐标偏离的量。这次的场合下，从1个矩阵有676点大小的偏离量。由于共有16个矩阵，基本上1个喷嘴有16点大小的数据。作为X和Y方向上的偏差，评价了该16点大小的X和Y方向的偏离量的3σ值。阈值为±20μm。把阈值以内的喷嘴评价为合格喷嘴，在X和Y中的任一个或两者都比阈值精度差时，把该喷嘴评价为不合格喷嘴。
表8多喷嘴头的射中位置的评价结果
从表8的评价结果看出，合格喷嘴为673个。不合格喷嘴为3个，其中2个喷嘴是射中位置在随机方向上有偏离，剩下的一个喷嘴在一定方向上射中位置有偏离。因此，用其它喷嘴替代在随机方向上偏离的2个喷嘴，对在一定方向上偏离的1个喷嘴的描画图案进行修正，评价进行再次预描画的射中位置，676个喷嘴都在阈值以内。
(2-2)射中面积对各矩阵的用图像处理软件取得的射中面积(点面积)的值进行如下的评价。由于有16个矩阵，各喷嘴具有16个面积值。在该值的平均值为阈值以外时评价为不合格喷嘴。下面示出喷嘴的评价的详细内容，阈值为1400μm2＜各喷嘴的平均面积＜2000μm2。
图9 多喷嘴头的射中面积的评价结果
从表9的结果看出，全部676个喷嘴中674个喷嘴在阈值以内，是合格喷嘴。2个在阈值以外(800μm2、920μm2)，是不合格喷嘴。评价为不合格喷嘴的2个喷嘴面积都比阈值�。栽诘髡鲁隽亢螅兰劢性俅卧っ杌纳渲忻婊保�676个喷嘴全都在阈值内。此时的再次预描画与上述(2-1)同时进行。
(2-3)射中形状用各矩阵的用图像处理软件取得的半径比如下所述地进行射中形状的评价。
把各喷嘴中半径比≥1.4的点判断为形状异常，查点其个数。阈值为每点0.2。下面示出喷嘴的评价的详细内容。
表10半径比的评价结果
从表10的结果看出，全部676个喷嘴中675个喷嘴在阈值以内，是合格喷嘴。1个在阈值以外(0.23)，是不合格喷嘴。用其它喷嘴替代评价为不合格喷嘴的1个喷嘴，评价进行再次预描画的半径比的结果为，676个喷嘴全都在阈值内。此时的再次预描画与上述(2-1)和(2-2)同时进行。
(2-4)描画品质与实施例1的1-4同样地评价，但由于分级的定义略有不同，在表11中示出分级的阈值。在这次的场合下，对每个喷嘴进行描画品质的评价，级为C、D、E时，尽可能不使用该喷嘴，用其它喷嘴替代后使用。评价结果如图12所示。
表11描画品质的分级的阈值
表12 描画品质的评价结果
从表12的结果看出，676中喷嘴中672个是A级，3个是B级，1个是C级，由于C级的喷嘴最好不要使用，对该喷嘴进行再回复后，评价再次进行预描画的描画品质时，成为B级。此时的再次预描画与上述(2-1)～(2-3)同时进行。
如以上的结果那样，把从(2-1)到(2-4)的结果反�。凶詈鲜实腻嘌。诮凶钪彰杌保芍谱鞅茹兄稻雀玫奶秸胝罅�。而在，在进行(2-1)～(2-4)那样的评价时，由于评价结果比阈值差而替代成其它的喷嘴，但在没有替代喷嘴时也可以进行液体吐出头替换。
这样的结果，只有合格品，即可以制作在形成的图像中各射中面积的偏差为≤±25％，从理想格子位置偏离的平均偏离量为≤±15％的探针阵列。这样的探针阵列可以在各点进行更正确的相对比较，可以进行定量分析。而且，由于从理想格子位置偏离的平均偏离量�。梢员冉先菀椎亟杏夤鄄斓鹊耐枷穹治�。
而且，通过上述制造方法，可以提高生产率，且可以正确地获知液体吐出头替换的时间。
而且，确认了通过预先进行全部喷嘴的描画精度，选择精度好的喷嘴后向液体吐出头供给探针溶液，由此平滑地从不吐出检查进入预描画，在预描画评价中，分配替代喷嘴，在再评价时可以效率更好地选择替代喷嘴，进行最终描画。
另外，通过把保持载体的描画装置安装在显微镜上，用图像处理软件(Image-Pro Plus/Planetron公司制)，对上述的射中精度评价、射中面积评价、射中形状评价、描画品质评价全部进行评价，使从图像取得到精度调查进行自动化，可以缩短描画评价所需的时间，且制作合格的探针阵列，提高生产率，可以正确地获知头替换的时间。
本发明并不限于上述实施方式，可以在本发明的精神和范围内进行各种修改的变更。因此，为了让公众了解本发明的范围撰写了所附的权利要求书。
权利要求
1.一种探针载体的制造方法，该探针载体具有在载体的预定位置上配置互相独立的多个探针的固定区域而形成的图像，其特征在于包括第一描画工序，把载体支撑在支撑装置上，使具有多个液体吐出部的液体吐出头相对于该载体移动，从预定的液体吐出部在该载体的上述预定位置上吐出含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的预备图像；评价工序，评价上述载体上的预备图像的描画精度；设定工序，设定反馈了上述描画精度的评价结果的描画条件；以及第二描画工序，在该描画条件下，使具有多个液体吐出部的液体吐出头相对于在支撑装置上支撑的载体移动，从预定的液体吐出部在该载体的上述预定位置上吐出含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的最终图像，得到上述探针载体。
2.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于上述第二描画工序中的描画条件是，使上述第二描画工序中的描画精度比上述第一描画工序中的描画精度提高的描画条件。
3.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于上述液体吐出头具有用来从上述液体吐出部吐出上述探针溶液的热能产生体。
4.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于上述探针从由DNA、RNA、cDNA、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白质、酶、酶的基质、抗体、抗体的抗原决定基、抗原、激素、激素受体、配位体、配位体受体、寡糖、聚糖组成的组中选择。
5.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于还包括预先检查第一描画工序中使用的液体吐出头的各液体吐出部有无吐出，基于其检查结果根据需要进行该液体吐出头的调整的不吐出检查工序。
6.如权利要求5所述的制造方法，其特征在于上述不吐出检查工序通过在上述载体上描画并检查不吐出检查试验图案来进行，该不吐出检查试验图案可检查上述液体吐出头所具有的全部液体吐出部或其预定的一部分液体吐出部的不吐出。
7.如权利要求1所述的制造方法，其特征在于上述第一描画工序是描画用来评价液体吐出头的描画精度的预描画用试验图案的工序。
8.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于上述预描画用试验图案是可评价液体吐出头的全部液体吐出部的描画精度的图案。
9.如权利要求7所述的制造方法，其特征在于上述描画精度的评价是，通过光学系统形成上述预描画用试验图案的图像，评价射到该图像上的液滴的射中位置、射中形状、射中面积和描画品质中的至少一项。
10.如权利要求9所述的制造方法，其特征在于在上述各项的评价中对好坏的判断，通过与预先设定的阈值相对比来进行。
11.一种探针载体的制造装置，该探针载体具有在载体的预定位置上配置互相独立的多个探针的固定区域而形成的图像，其特征在于，上述制造装置包括支撑载体的支撑装置；具有多个液体吐出部的液体吐出头，该液体吐出部具有保持含有可与标的物特异结合的探针的探针溶液的溶液保持部、和吐出从该溶液保持部供给的探针溶液的吐出口；相对于在上述支撑装置上支撑的载体来相对地移动上述液体吐出头的移动单元；以及控制单元，用来从上述液体吐出头的预定的液体吐出部向被支撑在上述支撑装置上的载体的预定位置上吐出上述探针溶液，在该载体上描画由互相独立的多个探针的固定区域构成的图像；上述控制单元还具有用于第一描画工序的程序和用于第二描画工序的程序，上述第一描画工序在上述载体上描画用于评价上述液体吐出头的描画精度的预描画用试验图案，上述第二描画工序在反映了该预描画用试验图案的评价结果的描画条件下驱动上述液体吐出头而形成上述探针载体。
12.如权利要求11所述的制造装置，其特征在于上述第二描画工序中的描画条件是，使上述第二描画工序中的描画精度比上述第一描画工序中的描画精度提高的描画条件。
13.如权利要求11所述的制造装置，其特征在于上述液体吐出头具有用来从上述液体吐出部吐出上述探针溶液的热能产生体。
14.如权利要求11所述的制造装置，其特征在于上述探针从由DNA、RNA、cDNA、PNA、寡核苷酸、多核苷酸、其它核酸、寡肽、多肽、蛋白质、酶、酶的基质、抗体、抗体的抗原决定基、抗原、激素、激素受体、配位体、配位体受体、寡糖、聚糖组成的组中选择。
15.如权利要求11所述的制造装置，其特征在于上述控制单元还具有在被支撑在上述支撑装置上的载体上描画不吐出检查试验图案的程序，该不吐出检查试验图案用来检查有无从第一描画工序中使用的液体吐出头的全部液体吐出部或预定的一部分液体吐出部的吐出。
16.如权利要求11所述的制造装置，其特征在于上述预描画用试验图案是可评价液体吐出头的全部液体吐出部的描画精度的图案。
全文摘要
提供一种探针载体的制造方法和制造装置，用来以高的生产率制造质量良好的探针阵列。为此，在用液体吐出头把探针溶液施加到载体上，描画由多个探针的射中形状构成的图像时，用预先描画的图案评价描画精度，把其结果反馈到在载体上描画作为制品的图像的过程中。
文档编号G01N1/28GK1576374SQ20041006177
公开日2005年2月9日 申请日期2004年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者丸山绫子 申请人:佳能株式会社
专业数控铣床产品供应商
20年生产经验，实力工厂，精工品质，质量有保障
