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专利名称：具有热弹性探针的生物化学传感器的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种变换器传感器设备，尤其涉及可以用于分析，例如生物化学，的分子结构的一列该类设备。
背景技术：
为了对生物化学分子结构进行有效的分析和研究，例如了解DNA测序时出现的情况，就非常需要能够基本上同时使用数百或者甚至数千个分子探针的分析工具。
一种实现方法是为基片提供大量不同试探分子(probe molecule)，这些试探分子成列束缚到其表面上。每个探针分子都附着于分析样本中的选定目标分子。所述样本在暴露于所述探针分子阵列之前，首先要配以适当的荧光标记。所述样本暴露于所述探针分子阵列之后，假设所述阵列中每个不同探针分子的位置和同一性是已知的，那么就可使用共焦显微镜对所述样本进行分析，从而识别荧光表示存在束缚于相应探针分子的样本分子的阵列位置。
一般情况下，所述探针分子是低核苷酸，而分析样本为DNA序列。使用这种荧光技术，相对较高的探针密度是有可能的。
这种技术的一个缺点就在于所述样本必须使用荧光标记进行预处理，从而可以在暴露于所述探针阵列后进行荧光检测。另一个缺点就在于对于快速分析来说，显微镜成像系统成本很高而且不易于使用。
表面等离子体激光共振(SPR)是在全内反射条件下光学交界处的薄金属膜中出现的光学现象为基础的。常规的SPR传感器使用覆盖有单个薄金属层的棱镜“设备”。任何对于所述金属层外表面或者所述金属层外表面上的固定抗体或配位体进行的化学吸收都会导致所述薄膜的折射率的界面变化。通过将光束射向所述棱镜，就可测量作为强度和角度的函数的反射光，来产生公知的SPR共振光谱。最近，美国专利6,373,577对这一概念进行了扩展，覆盖有薄金属膜的平面波导元件编组成能够单独生成SPR的线性元件阵列。

发明内容
本发明的目的就是提供一种改进的系统和装置，用于使用一个、或者一列探针对样本进行分析，该设备不需要使用标记、不涉及SPR并且可以使用低成本设备方便地实施。与SPR相对比，本发明是基于电磁辐射的高峰能量束，所述高峰能量束可以暂时照亮热响应传感器的一小部分区域，例如金属薄层。所述能量束的入射角是个恒定值，所述电磁辐射可以引起使用适当变换器就能够检测出的热响应。对表面进行化学吸收可以调制所述热响应，从而影响到所述变换器的电输出。
根据本发明一方面，提供了一种用于检测探针中出现的变化的装置，其包括探针，当所述探针由时变电磁辐射激励时，适于经历热弹性、热电或热磁的激励响应中的一个或多个，所述激励响应是所述探针和/或其上所束缚材料的物理和/或化学属性的函数；电磁辐射源；用于将电磁辐射引向所述探针的装置；以及用于确定所述探针的激励响应的变换器。
所述探针通常情况下包括布置于不同表面上，例如基片表面上的，多个探针分子(探针材料)。所述基片优选情况下是薄膜。不过，当所述探针材料本身具有适当的物理特性时，所述探针也就可以使用此种材料本身。
优选情况下，我们使用的装置包括多个探针，例如以阵列的形式。每个探针都可以包括不同于其它探针的探针材料。
所述探针材料可以使用一批相同的分子或者不同分子的混合。
所述探针的表面可以是平的，例如平板，但是所述表面也可以是弯曲的，例如球面的一部分，这种弯曲表面包含于术语“板”中。
所述热激励响应可以是热电的、热磁的或者优选是热弹性的。
优选情况下，电磁辐射源发射在电磁光谱的光部分的射线，优选情况下所述射线为激光。电磁辐射源可以定位成使得所述射线直接撞击所述探针材料，但是更通常的情况是，定位成使得辐射在撞击到所述探针材料之前，首先穿过能够透过射线的基片。
根据本发明另一方面，提供来一种传感器，包括基片，以及在所述基片表面上的一个或多个探针，当所述探针由时变电磁辐射激励时，适于经历热弹性、热电或热磁的激励响应中的一个或多个，所述激励响应是所述探针和/或其上所束缚的材料的物理和/或化学属性的函数。
所述传感器优选情况下采用板的形式。
所述基片优选情况下是电磁射线可穿透的，并且可以作为变换器或者作为变换器的一部分。所述基片的厚度方便地为其具有足够的、便于维护的强度，并且也允许所需量的电磁辐射从中穿过。适当的厚度范围一般是0.2至1.0毫米。
优选情况下，所述传感器包括多个探针，例如下面所定义的薄膜探针结构，当每个探针由时变电磁辐射激励并产生相应的电输出响应时，所述探针适于经历局部电响应，所述电响应的特征是所述探针和/或其上所束缚材料的物理和/或化学属性的函数，以及用于传送电响应的变换器。
优选情况下，不同的探针材料束缚于不同的探针上。当所述探针包括束缚于不同表面上的探针材料时，我们建议所述表面上带有一个层，优选情况下为一薄层，例如硅石的薄层，用于接收各个探针材料并有助于所述探针材料附着于所述表面上。所述层可以是，例如，大约10nm厚。
在一方面中，本发明利用这一现象，即探针的热弹性、热电或热磁响应对存在于所述探针表面的物理和/或化学条件是高度敏感的。实际上，可以看出，所述热弹性(声音)响应特征作为束缚于表面的质量、表面刚度、绝缘常数、粘度、表面自由能和其他总的表面属性的函数是可以大幅变化的。
本发明利用了这一现象，例如，通过在基片表面上提供一个或多个独立位置(圆点或小点)，可以对这些位置定量或定性地评价热(例如，热弹性)响应。当涉及到超过一个的位置时，就可以单独地评价响应特征。所述位置优选情况下形成为探针阵列，优选情况下，所述阵列密度为每平方厘米100和1,000,000个位置之间，更优选的是，每平方厘米100到100,000个位置之间。所述阵列中的每个位置都有效地提供一个独立的可寻址探针。每个探针可以由电磁辐射束，例如激光束，进行激励以产生热响应。
在电磁束，例如激光束作用下，所述探针可以吸收能量，例如，光能，从而转换为热能，可以是振动能或声能，在这里称作热弹性响应。来自脉冲激光的周期性信号用于连接基于同步检测的高性能检测电路是比较理想的，从而提供了较高的信号/噪声比。所述探针的短时纳秒或亚纳秒加热使所述探针产生局部的体积膨胀，所述体积膨胀是其密度、热膨胀系数和反射系数的函数。
在所述探针上附着有，例如以化学方法固定、束缚有或以其他方式固定有来自于待分析样本的一个或多个分子的情况下，局部体积膨胀将被所附着的分子调制，从而造成不同的热弹性膨胀。在本发明中就使用了这种热弹性响应方面的调制。
根据本发明所述的装置，可以使用非常小的探针，因此即使在所述探针上只附着少量的样本，也会导致所述探针的属性出现相对较大的改变，从而使其具有较高的灵敏度。


现在可以通过实例结合附图描述本发明的实施例，其中相似的附图标记标识相似的元件图1是说明本发明原理的结构图；图2是根据使用基于激光的激励系统和光检测系统的本发明的第一实施例的结构图；图3是根据使用基于激光的激励系统和压电检测系统的本发明的另一
具体实施例方式
参考图1，图中示出了用于检测束缚于基片上的材料的空间局部变化的变换器装置1。优选情况下由玻璃或相似材料制成的基片10具有一个或多个热弹性探测薄膜结构11，所述结构以适当的排列方式附着于所述基片的上表面12。每个探测结构11具有附着于所述热弹性薄膜结构的暴露上表面上的探针材料13。所述薄膜结构在下文中将称为探针结构。
优选情况下，所述探针结构11包括具有任何适合形状的小点或圆点，其表面面积大概为10-6到10-5个平方厘米。在优选实施例中，所述探针材料包括适于束缚特定DNA片断的低核苷酸。每个探针结构，或者每组探针结构，都束缚有不同的低核苷酸探针材料。
在本实施例中，所述基片10是能够透光的，光源14，例如Q开关激光，位于其下方，从而可以穿过所述基板的厚度向所述探针结构传送激励信号。与所述光源在一起的是光检测系统15，用于检测从所述探针结构中反射或返回的光辐射中的调制。所述激励与检测系统相对于所述基片是可移动的，优选情况下位于基本上与所述基片平行的平面中，也可以选择互相相对，从而能够对所述阵列进行扫描。
样本16中包括多个片断17，例如在缓冲溶液中的DNA片断，所述样本与所述基片的上表面12相接触，其中特定片断17与特定探针材料13相结合。所述样本16、17与特定探针结构11的探针材料13相结合，从而会导致在所述探针结构中引发的热弹性响应的特征的变化，这种变化可以使用所述激励与检测系统14、15进行检测。
激励与检测现在将参照图2描述激励与检测系统的优选结构。
激光源14将适当波长(例如，1056nm)的激励束20发射至束分离器21。所述激励束的第一部分20a由所述束分离器21传输至所述基片10，第二部分20b在所述检测系统15处耗散。所述激励束的第一部分20a撞击于所述基片10上，并穿过所述基片引向选定探针结构11上。
来自于持续、低能激光源22的检测束23也指向所述束分离器21。所述检测束的第一部分23a由所述束分离器反射至所述基片10，在此处，所述光束从所述探针结构中反射出来并折射于所述检测系统15，作为干扰束23b。所述检测束的第二部分23c作为基准束直接透射至所述检测系统。所述两个检测束路径23b和23c之间会出现干涉，这种干涉会由所述检测系统15检测出来。优选情况下，所述检测束23b要宽于所述探针结构，从而可以检测到整个探针结构中的激励。
在示例性实施例中，所述探针结构11优选情况下包括厚度大概为10到500nm(优选情况下为10到100nm)、直径大概是1到100μm的金属膜。备选方案中，所述单独探针结构可以在连续膜中限定有一个由所述激励束区域有效限定的探针区域。
所述探针结构可以使用任何合适的金属或其它材料而制成，从而使所述探针结构具有所需的热弹性属性，并允许适当的探针材料结合于其上，或者使用化学方法改性，用于附着适当的探针材料。容易进行化学附着的优选材料为金，具有优选热弹性属性的是铝。其他合适的材料包括银、钛、铜、钨和聚合物材料。
一部分激励束20a被所述探针结构11所吸收，从而造成了所述探针结构的热弹性体积变化。这种体积变化会导致所述探针结构11的厚度、面积或位置中的一个或多个出现变化。例如，所述激励束在所述探针结构11中产生由金属的局部加热驱动的纵向波。
在优选结构中，落到所述基片上的激励束的能源密度是3×1011W.m-2数量级，这一能量密度会在探针结构上产生，大约2％，的最大应变，所述热弹性膜的厚度或宽度增加这个量。概括来说，所述激励束所需的最小能量密度取决于可由所述检测装置测量的最小热弹性响应。在该实施例中，激励束的这一最小能量密度将会是3×108W.m-2数量级的。
由a.从所述探针结构11作为束23b反射的束23a与b.基准束相结合所形成的干涉仪在激励束短时脉冲之间工作。所述探针结构在尺寸上的热弹性变化会导致在光电二极管检测器15处出现相应的高度、相位和相位角的变化。所述探针结构11的位置和膨胀是束缚于其上的探针材料(和/或任何附着于所述探针材料上的样本材料)的函数。
所得结果就是，由所述光电二极管15测量的激励响应的振幅、相位和相位角直接与附着于所述探针结构13上的材料量相关。相似地，在所述探针结构中的存储能量都会导致随时间而衰减的振动的，例如声音的，共振，并且，以一级近似表示，与束缚于所述探针结构13上的材料量成反比，如后面的图6所示。
概括地说，所述探针结构由电磁激励，例如激光激励所产生的热弹性响应会导致所述探针结构反射光的方式的变化。所述热响应的变化是附着于所述探针结构表面的材料的物理和/或化学属性的任何变化的函数，这种变化可以由所述检测系统15检测出来。如果所述激励响应初始时针对附着有所述探针材料13的探针结构(校准数据)进行测量，然后在所述探针材料暴露于所述样本16后再次测量(样本数据)，那么附着于所述探针结构表面的材料(例如，任何片断17)的物理和/或化学属性的任何变化就可以被指示出来，例如通过所述热响应的变化程度而量化示出。对于某些分析目的来说，定性的响应就已经足够了。
样本16的数据是通过所述校准数据和样本数据之间的差异而得到的。快速模数转换器(例如，如数字化示波器的瞬时记录器25)将此信息转换为一系列数字波形以使用现有软件进行分析。来自所述探针结构上的已知探针材料与样本中的已知片断相互作用而记录和存储的数据就可以快速地鉴别未知组分样本中的该类片断。宽频波形采集系统，例如示波器，的一个优势就在于时域信号完整地记录了从其初始运动到终期释放这一阶段的激励。在不太需要详细记录辐射响应处，可使用低频同步方法，例如，形式简单并且不需要射频元件的锁定放大器。
所述热弹性响应可以使用多种方式测量，这是所属技术领域的技术人员所公知的。
所述激光14的激励能量可以采用单脉冲(例如只需要定性数据时)，或系列脉冲(例如需要定量数据时)的形式。对于每种脉冲，所述探针结构对于所述激励脉冲的上升沿所引起的应力响应可以通过所述接收并显示于示波器(未示出)上的信号进行分析。
备选方案中，所述激励激光的Q开关率可以用于同步锁定放大器从而提供增强的信号/噪声比。
现在参照图3对探针结构、激励系统和检测系统的备选实施例进行说明。在这种结构中，每个探针结构30形成于绝缘、透光基片31之上的导电的、热弹性材料的连续薄膜32中。所述薄膜32是压电变换器的上电极。优选情况下，所述透光基片是石英的。
在优选结构中，形成于所述基片31下表面的下电极34可选择地作为孔式入口电极(apertured entrant electrode)，可以使激励束20进入所述探针结构30。所述入口电极使用易于导电的材料的薄膜作为接地面，从而减少了外部电磁干涉。所述探针结构30的尺寸因此可以根据所述激励束20的尺寸而有效地确定。如果所述入口电极使用透光导电材料制成，例如，铟/锡氧化物组分，那么就不需要形成入口孔了。
在这种情况下，所述电磁激励束20包括由Q开关激光14生成的光束，优选情况下宽度是1.0到100μm级的。所述探针结构30对所述光激励束作出响应，根据所述束的强度和位置而产生热弹性体积的变化。这会导致所述探针结构30中出现振动响应，例如声音响应，引起附近压电基片31活动，并从而产生信号电流35。
所得的结果就是由所述探针结构30引起的振动与所述基片31相耦合。大范围的频率作为高频电流产生。
应该理解的是，在该实施例中，由激光激励所引起的探针结构30的热弹性响应会对所述探针结构的电属性有所影响，例如，这会驱使热弹性激励响应。热弹性响应的变化作为束缚于所述基片结构表面的材料的物理和/或化学属性中任何变化的函数，可以由基于电的检测系统而不是基于光的检测系统检测到。
所述探针结构中声波的频率和幅度，也就是感应信号电流的频率和幅度，是束缚于所述探针结构30表面的材料33的物理和/或化学属性的函数。因此，如果束缚于所述探针结构30表面的材料33的质量或其它物理和/或化学属性发生变化，那么所述电流35的幅度和频率就也会随之发生变化。如下面所述，这可以使用示波器进行监控。图6A示出了当所述激励激光束撞击所述探针结构时所产生的包括初始响应的热弹性响应信号。图6B示出了所述探针结构中存储的声能的衰减，图6C是所接收的热弹性响应信号的傅立叶变换，示出了模拟的各种频率分量。
束缚于所述探针结构的材料的物理和/或化学属性发生的变化可以由所述检测系统15检测出来。如果所述激励响应初始时针对附着有所述探针材料的探针结构来测量，然后在所述探针材料暴露于所述样本16后再次测量，那么附着于所述探针结构表面的材料的物理和/或化学属性的任何变化就可以被指示出来，例如通过所述激励响应的变化程度而量化示出。
现在参照图4对探针结构、激励系统和检测系统的备选实施例进行说明。与图3的结构相似，该实施例也产生了对于所述激励束的电响应。在这种结构中，所述探针结构40形成于薄透光基片10上。所述探针结构是分层的结构，包括形成于所述基片上的电极40a、形成在其上的变换器薄膜40b、以及在顶上的粘着涂层40c，所述涂层40c例如有助于使探针材料44束缚于所述基片上。
在该实例(以及其它实例)中的光激励束20、20a如图14所示可以交替地从所述基片上部射出。所述激励束20、20a被引向所述探针结构40，所导致的所述传感器膜40b的热弹性、热电和/或热磁响应通过所述电极40a产生可检测的电输出。
由所述探针结构发出红外射线输出可以由作为热电膜的变换器薄膜40b检测出来。由所述探针结构引发的声音辐射可以由电极，例如金属膜电极，40a检测出来。在热磁激励响应的情况下，变换器薄膜40b可以是根据从所述探针结构辐射出的磁场而改变磁阻的磁阻层。
与图2中的系统相同，所述探针结构的红外、声音、磁或电荷辐射的响应作为附着于所述探针结构表面的材料的物理和/或化学属性的函数而进行变化。如果附着于所述探针结构表面的质量有所增加，那么就会观察到变化的，常常是较大变化的，辐射响应。
在优选实施例中，所述变换器元件对其中的信号电流进行了直接的电拾取。在备选实施例中，所述信号接收可以是远距离进行的，例如通过电磁感应。例如，所述压电变换器可以提供电磁信号，根据已知原理，该信号可以通过适合的天线而远距离检测到。
在备选情况下，电荷辐射可以通过适当变换膜的光电效应(克尔、波克尔斯或法拉第)而检测到，根据现有技术，所述光电效应将会改变其折射率，并作为光信号检测出来。
参照图5A至5D，对激励和检测系统的四个备选结构进行说明。
图5A示出了数字示波器检测系统。对于图2中的探针结构来说，这是优选的系统，因为它可以跟踪所述探针结构中的精确尺寸或位置改变。所述激励束20是使用Q开关激光14产生的，根据公知技术，该激光可以产生单辐射或在若干kHz的频率下，例如10至200kHz，进行自调制。
所述检测(干涉)束23b引向光检测系统15，该系统由光电二极管52、前置放大器53和数字示波器52组成，所述数字示波器由所述Q开关激光附近的光检测器61所触发，并通过束分离器60进行光耦合。
所述激励束20可以使用达到若干kHz，例如10至200kHz，的信号进行调制。所述探针结构11暴露于所述脉冲激励束20，同时其体积在，例如大约0.1％和10％之间增加。这会导致由于在光路径和束区域中，例如干涉，的变化，而所述检测束23b中的相位和强度的变化，前一种变化也是所述探针结构尺寸变化的结果。一般情况下，在所述探针结构11中的横向移动的加速度可以从所述检测束23b中的强度变化检测出来，并与附着于所述探针结构中材料的质量变化相对应。在优选实施例中，10-14到10-10范围内的质量变化都是可以检测出来的。而且，在所述探针结构边界处进行的反射会导致一般在20MHz和30MHz之间的频率出现特征共振衰变，衰变常数为102至108s-1。附着于所述探针结构11上材料的任何改变都会改变衰变的形式。
应该理解的是，所述数字示波器可以将结果传入合适的自动化数字存储与处理系统(未示出)中，从而对来自于所述基片上不同探针结构中的多个激励响应进行快速的评价。
图5B示出了同样适用于图2中所述探针结构的锁定放大器检测系统58。大多数的元件都与图5A中描述的元件相似，并使用相同的附图标记，图5B中另外还带有用于减少噪声的数字滤波器62。不过，在这种情况下，Q开关激光14的重复输出用作10至200kHz的基准信号。滤波器频率被选择成所述探针结构的适当声音辐射频率，从而优化所述检测信号的信噪比。所述响应频率一般处于1至2000MHz的范围内，当片断17被吸收入所述探针结构11上时，该频率以最大值的10％出现偏离。
图5C示出了尤其适用于图3中探针结构的示波器检测系统36，从而直接检测来自输出信号电流35的热弹性响应。在该系统中，所述Q开关激光14产生用于所述示波器36的触发信号(在光学检测器61处)。所述探针结构30的电检测信号(输出信号35)可以通过前置放大器53施加于所述示波器。对由所述脉冲激光14产生的输出信号进行傅立叶变换可用于确定所述片断17的更详细的特征。
将片断17吸收到所述探针材料13上后，频率和时间的衰变就会出现变化，这些变化可以用于评价吸收到所述探针结构上的片断17，从而对所述样本16进行研究。
图5D示出了备选的同步检测系统，该系统使用数字滤波器62可以基本上过滤掉背景噪声中的电辐射信号35。这可以消除来自干扰频率范围的噪声，并且得到较高的增益放大。该系统将来自所述传感器的辐射信号35进行了一致的集成，将外部信号平均为零。
在图5A、5B、5C和5D的所有实施例中，典型信号电压输出的范围为10μV至100μV，并具有足够的检测灵敏度，例如可检测到10-14至10-10克的探针结构质量变化。
图6中示出了示波器从所述电极接收的电检测信号的实例。所述图6A示出了所述探针结构对脉冲激励束的激励响应。70表示的斜线提供所述探针结构的热弹性加速度的测量值。图6B示出了所述探针结构对单脉冲激励产生的激励响应。衰变轮廓线71提供了由所述探针结构存储并释放的热弹性能量的测量值。图6C示出了所述探针结构的激励响应的频谱64。
图7A示出了在所述探针结构暴露于蔗糖溶液之前和之后时热弹性响应(振动)变化的示例性特征响应。
图7B示出了蛋白质键合的效果，图7C示出了多核苷酸杂化作用的效果。
图7中所示的结果是使用石英基片上100nm的铝热弹性层在25度时得到的。蔗糖溶解于蒸馏水中，PBS中蛋白质和DNA溶液的PH值为6.2。图7B和7C中，蛋白质A和聚核苷酸C用作所述探针材料。
上部曲线是时域响应，下部曲线是频域响应。响应中的明显变化可以通过这些界面反应而得出。
样本输送可以使用大量不同方式将所述样品施加于所述探针结构。对于DNA分析来说，DNA样本可以从全血中抽取。通过介电电泳场可以对DNA进行分离，该介电电泳场可以将细胞传输至接触电极。1至10MHz的交流信号源施加于所述接触电极上从而提供传输力。这就不需要对所述样本进行离心分离以使细胞分离了。对于电极处的细胞，施加电压脉冲以溶解穿透薄膜的细胞，并释放细胞内物质。切除酶用于切割所述基因组DNA链，从而使可序列化的长度与所述探针结构上的核苷酸长度相似。超过DNA退火温度的温度可以用于分离DNA双链，并提供单链用于分析。可以单步实现将所述样本暴露于探针结构阵列11，尤其是对于小阵列区域来说是如此。我们也可以考虑多步暴露，例如，使用吸管将样本滴于每个探针结构上。
使用化学方法进行耦合探针材料13、33、44，例如核酸可以使用各种合适的化学方法附着于所述声音传感器列的探针结构11中，下面非穷尽性地列举了多种方法。并使用了各种方法最优适用的基片类型。
1.抗生素蛋白或抗生蛋白链菌素可以被吸收到金表面，随之以标记有已不可逆凝固的生物素半族的低核苷酸。
2.具有氨基功能的低聚物(3’和5’)可以使用戊二醛附着于硅烷化玻璃或硅表面。
3.烷基硫醇可以附着于低核苷酸和DNA。然后，这些硫醇可以用于金表面以形成有序单分子层薄膜。
4.结晶硅经羧基改性的表面可以通过聚赖氨基的静电吸收和异(基)双功能试剂交联剂附着于经硫醇修正的DNA上。
5.经醛类修正的DNA低核苷酸可以附着于玻璃、金和硅表面的葡聚糖丙凝共聚物层上。
6.例如氨基丙基三乙氧基甲硅烷(APTES)的烷氧基硅烷可以用于形成横向连接薄膜，该薄膜经过琥珀酐的处理对氨基组进行修正以形成羧基酸组分。联接有氨基酸的核酸通过二亚胺碳耦合以凝固。
7.3-硫丙三甲氧基硅烷(MPS)可以用于附着于经硫醇修正的DNA。
8.缩水甘油基丙基-三甲氧基硅烷(GOPS)也可以附着经硫醇修改的DNA，并在核酸和所述探针结构或基片表面之间留有较大距离。
9.DNA/核酸也可以配对形成硅烷从而直接附着于所述探针结构表面。
10.硫醇可以将DNA附着于金表面，将硅烷附着于硅石表面。
上述技术和装置在减少成本和分析装置的复杂度方面具有很明显的优势。已公知的薄膜石印或自动布点技术可以用于形成高密度的探针结构列，尤其是在可旋转的盘片上。现有的致密盘读/写技术可以用于提供所述基于激光的激励系统和盘片访问机制，从而使所述激光相对于旋转基片进行定位。在这种系统中，使用驱动装置使所述盘片绕轴旋转，使用标记装置改变所述电磁激励与检测系统相对于所述轴的位置，一般是在径向方向。
因此，所述分析装置完全可以是可携带的，由于所述激光声音传感器本身较轻，所以分析装置也仅仅是几公斤。所述分析装置可以设计为大部分或者完全自动化的，以方便非专家的人员使用，同时也不需要复杂的化学规则。该装置可以作出高度可靠的分析。也不需要用于特殊的环境中(例如，避光或无声)，而不像荧光技术所要求的那样，并且本装置也基本上是不受噪声干扰的，对于灰尘和光污染也不会产生响应。只用附着于所述探针基片上的材料才可以被检测到。
形成于所述基片上的探针结构传感器是足够敏感的，能够检测到DNA链和单碱基对差异之间的结合。所用的声音频率可用于进一步提高敏感度。
所述探针结构传感器元件可以使用任何合适的金属制成，尤其是金、银、铝、铜或钨，并通过使用半导体行业中公知的光刻布线技术蒸发或溅射，以形成阵列。
所述基片可以使用任何适合的材料制成，例如苏打玻璃、BK7玻璃、硼硅酸盐玻璃、宝石蓝玻璃、硅石玻璃(熔凝石英)、晶状石英或塑料材料例如聚苯乙烯、聚碳酸脂或聚乙烯。
本系统可以应用对大分子/小分子的相互作用、大分子/大分子的相互作用、气体/固体的相互作用、基因型、DNA序列和细胞表达进行分析。
本领域技术人员可知，没有在上面进行描述的其他实施例也落入所附权利要求的范围内。
权利要求
1.一种用于检测探针中的变化的装置，包括探针，当所述探针由时变电磁辐射激励时，该探针适于经历热弹性、热电或热磁的激励响应中的一个或多个，所述激励响应是所述探针和/或其上所附着材料的物理和/或化学属性的函数；电磁辐射源；用于将电磁辐射引向所述探针的装置；以及适于确定所述探针的激励响应的变换器。
2.如权利要求1所述的装置，其中，每个探针都包括具有基片表面的探针结构，所述基片表面上束缚有探针材料。
3.如权利要求2所述的装置，其中，所述基片优选是薄膜。
4.如权利要求1所述的装置，还包括多个探针。
5.如权利要求4所述的装置，其中，所述多个探针形成为阵列。
6.如权利要求4或5所述的装置，其中，每个探针包括与其他探针不同的探针材料。
7.如权利要求2所述的装置，其中，所述探针材料包括同一类型的分子。
8.如权利要求2所述的装置，其中，所述探针材料包括不同分子的混合物。
9.如权利要求1所述的装置，其中，所述探针的表面是平面的。
10.如权利要求1所述的装置，其中，所述探针的表面是曲面的。
11.如权利要求1所述的装置，其中，所述电磁辐射源发出在所述电磁光谱中的光部分的射线。
12.如权利要求1或11所述的装置，其中，所述电磁辐射源是激光。
13.如权利要求1所述的装置，其中，所述电磁辐射源定位成使得所述射线直接撞击于所述探针材料上。
14.如权利要求1所述的装置，其中，所述电磁辐射源定位成使得射线首先穿过能透过射线的基片后，撞击到所述探针材料上。
15.一种传感器，包括基片，和在所述基片表面上的一个或多个探针，当所述探针由时变电磁辐射激励时，它适于经历热弹性、热电或热磁的激励响应中的一个或多个，所述激励响应是所述探针和/或其上所束缚的材料的物理和/或化学属性的函数。
16.如权利要求15所述的传感器，为板的形式。
17.如权利要求15所述的传感器，其中，所述基片能够透过电磁射线。
18.如权利要求15所述的传感器，其中，所述基片可以作为变换器或者变换器的一部分。
19.如权利要求15所述的传感器，其中，所述基片的厚度使其具有足够的、便于维护的强度，所述基片也可使预定量的电磁射线从中穿过。
20.如权利要求19所述的传感器，其中，所述基片的厚度在0.2至1.0mm的范围内。
21.如权利要求15所述的传感器，还包括多个探针，当每个探针由时变电磁辐射激励并产生相应的电输出响应时，所述探针适于经历局部电响应，所述电响应的特征是所述探针和/或其上所束缚材料的物理和/或化学属性的函数，以及用于传送电响应的变换器。
22.如权利要求21所述的传感器，其中，不同的探针材料束缚于不同的探针上。
23.一种用于检测附着于板表面的空间局部变化的变换器装置，包括基片；多个在所述基片表面上的薄膜探针结构，当每个探针由时变电磁辐射激励时，所述探针适于经历局部热弹性、热电或热磁激励响应中的一个或多个，所述激励响应的特征是所述探针和/或其上所附材料的物理和/或化学属性的函数；电磁激励装置，用于将电磁能引向选定的某一探针结构中，从而引出所述激励响应；以及检测装置，用于确定所述探针结构的激励响应。
24.如权利要求23所述的装置，其中，所述电磁激励装置发出在光谱内的时变电磁射线。
25.如权利要求24所述的装置，其中，所述基片由透光介质形成，并且其中所述电磁激励装置用于使所述电磁能通过所述基片引向所述探针结构的下表面。
26.如权利要求25所述的装置，其中，每个所述探针结构都适于吸收所述电磁辐射，从而在所述探针结构内以体积变化的形式产生热弹性激励响应，并且，所述检测装置包括用于检测所述探针结构中体积变化的装置。
27.如权利要求26所述的装置，其中，每个所述探针结构都包括薄膜金属点。
28.如权利要求26所述的装置，其中，所述检测装置包括用于接收从所选定探针结构中反射的电磁能量的装置。
29.如权利要求25所述的装置，其中，每个所述探针结构适于吸收所述电磁射线，从而产生所述结构横向位移形式的热弹性响应，并且所述检测装置包括用于检测所述探针结构横向位移的装置。
30.如权利要求29所述的装置，其中，所述探针结构各自包括薄膜绝缘材料点。
31.如权利要求23所述的装置，其中，所述探针结构包括用于产生代表所述探针结构的热弹性响应的电输出信号的变换器元件。
32.如权利要求23所述的装置，其中，所述探针结构包括适于提供针对所述时变电磁辐射的热电激励响应的变换器元件，并且，所述检测装置包括用于检测所述热弹性激励响应的装置。
33.如权利要求23所述的装置，其中，所述探针结构包括适于提供针对所述时变电磁辐射的热磁激励响应的变换器元件，并且，所述检测装置包括用于检测所述热磁激励响应的装置。
34.如权利要求23至33中任一项所述的装置，其中，所述电磁激励装置包括适于用脉冲或连续波电磁射线照射选定的多个探针结构的激光。
35.如权利要求23所述的装置，其中，所述检测装置包括用于接收来自光源的基准束和从所述探针结构中发射的干涉束的光干涉仪。
36.如权利要求23所述的装置，其中，所述检测装置包括瞬时记录器或数字示波器，用于确定自所述探针结构接收的热弹性响应信号中的振幅和相位变化。
37.如权利要求23所述的装置，其中，所述电磁激励装置和所述检测装置包括用于检测选定探针结构的共振频率的变化的装置。
38.如权利要求23所述的装置，其中，每个探针结构包括适于向所述基片下表面提供接地面的入口电极。
39.如权利要求23所述的装置，还包括束缚于所述探针结构的暴露表面的分子探针材料。
40.如权利要求23所述的装置，其中，所述基片包括盘片，还包括用于使所述盘片相对于轴旋转的驱动装置；用于改变所述电磁激励装置与所述检测装置相对于所述轴的位置标记装置。
41.一种传感器板，包括透光基片；以及在所述基片表面上的多个薄膜探针结构，当每个探针由时变电磁辐射激励时，它适于经历局部热弹性、热电或热磁激励响应中的一个或多个，所述激励响应的特征是附着于所述探针结构表面上的材料的物理和/或化学属性的函数。
42.如权利要求41所述的传感器板，包括分别束缚于多个探针结构的暴露表面上的多个不同分子探针材料。
43.如权利要求41或42所述的传感器板，其中，所述基片包括硅石。
44.如权利要求41或42所述的传感器板，其中，每个所述探针结构包括薄膜金属点。
45.如权利要求41或42所述的传感器板，其中，每个所述探针结构都包括薄膜绝缘点。
46.如权利要求41所述的传感器板，其中，每个探针结构还包括变换器元件，用于产生代表所述探针结构的热弹性响应的电输出信号。
47.如权利要求41所述的传感器板，其中，每个探针结构都包括适于提供针对所述时变电磁辐射的热电激励响应的变换器元件。
48.如权利要求25所述的传感器板，还包括用于向检测器传输所述热电激励响应的电极。
49.一种传感器板，包括基片；所述基片表面上的多个薄膜探针结构；每个探针结构都包括变换薄膜，当每个探针结构由时变电磁辐射激励并产生相应的电输出响应时，所述变换薄膜适于经历局部热弹性、热电或热磁激励响应中的一个或多个，所产生的电输出响应的特征是附着于所述探针结构表面上的材料的物理和/或化学属性的函数；并且用于传输所述电输出响应的电极。
50.如权利要求49所述的传感器板，还包括分别附着于所述基片的第二表面上的多个相邻表面上的多个不同分子探针材料。
51.如权利要求49所述的传感器板，其中，所述探针结构还包括所述变换薄膜上的钝化层，用于接收附着于所述探针结构的表面上的不同探针材料。
52.如权利要求49至51中任一项所述的传感器板，其中，所述基片包括硅石。
53.如权利要求49至51中任一项所述的传感器板，其中，所述探针结构包括磁性材料。
54.如权利要求41所述的传感器板，其中，所述探针结构在圆盘形基片上布置成一系列大致圆形或螺旋形的排列。
55.一种使用如权利要求23至40中任一项所述的变换器装置的方法，其步骤包括将多个探针材料分别附着于多个探针结构上；将所述探针结构暴露于样本材料以使样本材料附着于所述探针结构的表面；使用电磁激励装置将电磁能引向所述探针结构；并且通过比较每个探针结构在暴露或不暴露于所述样本材料时所产生的激励响应，检测每个探针结构中的激励响应中的变化。
56.一种声音变换器装置，用于检测附着于板表面上的材料的空间局部变化，基本上如在这里参照附图并加以说明的。
57.一种声音传感器板，所述传感器板基本上如在这里参照附图并加以说明的。
全文摘要
特定材料对于入射电磁激励束的热弹性响应是对材料表面的物理条件非常敏感的。可以使用带有探针材料的探针结构作为传感器分析并研究生物化学分子。当每个探针由时变电磁辐射激励时，所述探针可用于感应局部热弹性响应，所述热弹性响应的特征是附着于所述探针结构表面的材料的物理属性的函数。电磁激励装置将所述电磁能射向一个选定探针结构中，从而引起所述激励响应。检测装置用于确定所述探针结构中附着于其上的分子的激励响应的变化。
文档编号G01N21/25GK1726388SQ03825237
公开日2006年1月25日 申请日期2003年9月22日 优先权日2002年9月21日
发明者海亚特·辛迪 申请人:索诺普蒂克斯(Uk)有限公司