专利名称：：非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医用药物
技术领域：
，具体涉及非那西丁(phenacetin)的一种新用途，即非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用。
背景技术：
：我国是世界上肝脏疾病发病率最高的国家之一，仅乙型肝炎病毒携带者就高达一亿多人，占我国总人口的10%以上。每年有100万新生儿由于母婴垂直传播，可能会感染乙肝病毒。最近的流行病学研究表明，原发性肝细胞肝癌是全球肿瘤发病的第五位，每年新发病人数大约56.4万人。而在我国，每年新发病的原发性肝细胞肝癌病人就有30万人左右，占全球肝细胞肝癌发病率的半数以上，已成为癌症死亡原因的第一位。大量的研究资料显示，慢性乙型肝炎导致的肝硬化和肝纤维化是原发性肝细胞肝癌的癌前期病变。在乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人中，转变成肝细胞肝癌的年危险率为3%左右。80%以上的乙型肝炎病毒携带者，虽然各项肝脏功能都正常，临床上也没有肝脏功能损害的表现，但其患肝癌的危险比非乙型肝炎病毒携带者高20倍以上(IchiroShimizuetal.WorldJGastroenterol2007;13(32):4295-4305)。这说明，乙型肝炎病毒感染不是引起肝细胞肝癌的唯一因素，评价肝脏功能或肝脏功能的损害与肝癌易感性无关。乙型肝炎病毒感染后，除机体的免疫功能外，肝脏的微环境对肝癌形成与否至关重要。目前，还没有一种用于检测肝癌高危人群的药物。显然，发明一种药物，用于诊断乙型肝炎病毒携带者和慢性肝病病人的肝癌易感性，将具有十分重要的社会效益和巨大的经济价值。非那西丁(phenacetin)是一种解热镇痛药，是复方阿司匹林片等感冒药的主要成分之一。本发明人己在CN200410066858.4中公开了非那西丁用于检测慢性肝病病人肝脏功能的损害；另外，本发明人还就上述用途申请了一种能早期、准确评价肝脏功能的检测试剂盒，见CN200710041869.0。
发明内容本发明的目的在于提供非那西丁的一种新用途，即在制备检测肝癌高危人群药物中的应用。本发明提供了非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用，所述的非那西丁为口服制剂或注射剂，所述的肝癌高危人群是被乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人，或乙型肝炎病毒携带者。非那西丁在人体内的代谢非常复杂，包括氧化代谢和结合代谢等多种生物转化作用。近年来，我们经过大量的动物实验和人体研究发现，由非那西丁制备成的口服制剂或注射剂，能够用于检测乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人，或乙型肝炎病毒携带者是否属于肝癌高危人群。我们的研究表明，在乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人或乙型肝炎病毒携带者中，非那西丁氧位去乙基代谢为高活性者，如果其代谢非那西丁代谢产物醋氨酚的硫酸结合n相反应也呈高活性，为肝癌高危人群。而非肝癌高危的慢性肝病病人，其非那西丁氧位去乙基代谢为低活性。上述的非那西丁氧位去乙基代谢为高活性者，即口服或注射非那西丁后，其血液中醋氨酚浓度:非那西丁浓度大于l。上述的非那西丁代谢产物醋氨酚的硫酸结合n相反应也呈高活性，即口服或注射非那西丁后，其尿液中硫酸-醋氨酚累积排泄量:葡萄糖醛酸-醋氨酚累积排泄量大于2。口服非那西丁以0.5-1.25克为宜。测量血液中醋氨酚浓度:非那西丁浓度以口服非那西丁0.5-3小时后为宜。非那西丁氧位去乙基酶也称之为细胞色素P450氧化酶1A2，其在肝脏呈组成型表达。口服或注射非那西丁后，在细胞色素P450氧化酶1A2作用下，非那西丁绝大部分被转化成醋氨酚，然后在II相反应酶催化下，与葡萄糖醛酸、硫酸或谷胱甘肽结合，排出体外。非那西丁副作用少，不良反应�。芄怀晌俅怖硐氲恼锒弦┪�。本发明在实施过程+，先后验证了美沙西丁、蛋氨酸、咖啡因和醋氨酚等药物，均得到令人满意的结果。从有效性、实用性和不良反应等综合因素分析，以非那西丁为最佳。非那西丁能够制备成口服制剂，包括散剂、冲剂、片剂和胶囊剂等，也能制备成注射剂。由于非那西丁水溶性差，在制备注射剂时，可添加助溶剂，增加其水溶性。具体实施例方式现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。实施例l:非那西丁胶囊剂的制备按《中华人民共和国药典》2005年版胶囊剂的有关规定，将非那西丁(药用原料由佳木斯鹿灵制药有限公司提供)制备成男性用胶囊剂(0.25克/粒)和女性用胶囊剂(0.2125克/粒)两种规格，每板4粒，铝箔包装。实施例2:非那西丁注射剂的制备按《中华人民共和国药典》2005年版注射剂的有关规定，将非那西丁(药用原料由佳木斯鹿灵制药有限公司提供)制备成0.15%的注射剂，其溶剂为乙醇注射用水=15:85(v/v)，分装在2毫升的药用玻璃瓶中。密封后，高压消毒。实施例3:非那西丁作为诊断药物用于检测肝癌高危人群的研究目的研究非那西丁作为诊断药物，是否能够用于检测肝癌高危人群。仪器20A型高效液相色谱仪(日本岛津公司制造，包括LC-20AD泵、DGU-20A在线脱气仪、SIL-HTC自动进样器，ODSd8色谱柱4.6X250mm，流动相乙腈-0.1%甲酸(30:70)，等度洗脱，流速lmL/min，进样体积为20"L)。平行实验设计的受试对象24例慢性乙型肝炎病人，Child-Pugh分级为A级。年龄26-59岁，其中男性18例，女性6例。18例原发性肝细胞肝癌病人，均有慢性乙型肝炎病史，Child-Pugh分级为A级。年龄38-62岁，其中男性13例，女性5例。正常对照组12人，男女参半，年龄21-48岁。所有受试者均知情同意，并经伦理委员会讨论、同意。操作步骤所有受试者于晚饭后开始禁食，次日晨男性口服非那西丁胶囊4粒(1.0克)，女性口服非那西丁胶囊4粒(0.85克)。给药后二小时，抽取静脉血l毫升，置于抗凝管内，-20\:保存。采用高效液相色谱法(优选CN200710041869.0所公开了色谱-分光光度检测试剂盒及其检测方法)，测定血液中非那西丁及其代谢产物游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量。给药后，同时收集24小时的尿液，精确测定其体积后取样，-20°(^保存。采用高效液相色谱法，测定尿液中醋氨酚、葡萄糖醛酸-醋氨酚和硫酸-醋氨酚的含量。前瞻性实验的受试对象95例受试者，男性，年龄35-65岁。均为乙型肝炎病毒表面抗原阳性、乙型肝炎病毒e抗原阳性和乙型肝炎病毒核心抗体阳性。血清甲胎球蛋白检查阴性，肝脏B超检査无占位性病变。根据非那西丁试验结果，19人为非那西丁氧位去乙基代谢高活性，同时非那西丁代谢产物醋氨酚的硫酸结合反应也呈高活性，将其作为A组。其余76人作为B组。临床常规随访，每3-6个月检査血清甲胎球蛋白和肝脏B超一次。必要时，做肝脏CT或核磁共振检査。实验结果非那西丁作为诊断药物，用于检测肝癌高危人群和慢性肝病病人肝脏功能损害的实验结果见表l一3。表1.血液中非那西丁及其代谢产物游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量(Pg/ml，均数土标准差)<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与正常人比，**P<0.01;与肝癌病人比##尸<0.01表2.24小时尿液中葡萄糖醛酸-醋氨酚与硫酸-醋氨酚的含量比值<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>与正常人比，**P<0.01;与慢性肝病病人比##户<0.01表3.肝癌高危人群临床随访结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>*Fisher精确概率法P-0.045平行实验设计的研究结果表明，口服非那西丁后，肝癌病人血液中结合型醋氨酚含量高于正常人一倍以上，游离型醋氨酚含量明显下降。24小时尿液中葡萄糖醛酸-醋氨酚与硫酸-醋氨酚的含量比值，只有正常人的14.7%。慢性肝病病人血液中非那西丁浓度明显升高，结合型醋氨酚和游离型醋氨酚含量明显减少。其葡萄糖醛酸-醋氨酚/硫酸-醋氨酚的比值也明显低于正常对照，但平均葡萄糖醛酸-醋氨酚的含量是硫酸-醋氨酚的1.57倍。前瞻性实验研究的结果表明，B组76例受试者在两年期间无一人发生肝癌，而A组的19人屮，有二人发生肝细胞肝癌，Fisher精确概率法计算，其P值=0.045。结论非那西丁制剂作为诊断药物，能够用于检测乙型肝炎病毒感染者是否属于肝癌高危人群。实施例4:非那西丁注射剂作为诊断药物的应用研究目的研究非那西丁注射剂是否能够如口服制剂一样用于测定血液中非那西丁及其代谢产物游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量。方法20只昆明种小鼠，雌性，体重22.7士2.5克。随机分成两组，一组作为正常对照，另一组常规制备肝损害模型(PharmacolToxi2006;98:1742)。造�：螅簿猜鲎⑸�0.15%的非那西丁注射液20mg/kg。30分钟后，于眼球后静脉取血，置于抗凝管内，-20'C保存。采用高效液相色谱法，测定血液中非那西丁及其代谢产物游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量。结果非那西丁作为诊断药物，用于检测小鼠肝脏功能损害的实验结果见表4。表4.小鼠血液非那西丁、游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量(Pg/ml,均数士标准差)非那西丁游离型醋氨酚结合型醋氨酚正常对照组4.61±1.388.90±2.544.12±1.85肝损害模型组9.26±3.27**6.36士2.765151.88±1.16"与正常对照比，*P<0.05，**P<0.01结论与正常对照组比，肝损害模型组小鼠血液中非那西丁浓度明显高于正常对照组，而非那西丁代谢产物总量明显低于正常对照组，尤其是结合型醋氨酚含量明显减少。说明非那西丁注射剂能够和口服制剂一样用于测定血液中非那西丁及其代谢产物游离型醋氨酚和结合型醋氨酚含量。权利要求1、非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用，所述的非那西丁为口服制剂或注射剂，所述的肝癌高危人群是被乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人或乙型肝炎病毒携带者。2、根据权利要求1所述非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用，所述的非那西丁是散剂、冲剂、片剂或胶囊剂。全文摘要本发明涉及医用药物
技术领域：
，具体涉及非那西丁(phenacetin)的一种新用途，即非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用。目前，还没有一种用于检测肝癌高危人群的药物。本发明提供了非那西丁在制备检测肝癌高危人群药物中的应用，所述的非那西丁为口服制剂或注射剂，所述的肝癌高危人群是被乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人，或乙型肝炎病毒携带者。本发明经实验证明，在乙型肝炎病毒感染所致的慢性肝病病人或乙型肝炎病毒携带者中，非那西丁氧位去乙基代谢为高活性者，如果其代谢非那西丁代谢产物醋氨酚的硫酸结合II相反应也呈高活性，为肝癌高危人群。而非肝癌高危的慢性肝病病人，其非那西丁氧位去乙基代谢为低活性。文档编号G01N30/00GK101226175SQ200810033530公开日2008年7月23日申请日期2008年2月4日优先权日2008年2月4日发明者李晓冬,平贺申请人:李晓冬;贺平
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