专利名称：用于在线监测和控制反应器中的化学反应的系统的制作方法
用于在线监测和控制反应器中的化学反应的系统技术领域
本发明一般涉及能确保时间分辨反应在样品与提供样品的介质中相一致的系统 和方法。
背景技术：
化学反应，特别是涉及生物物质的化学反应，通常不是一阶的。特别是药品的生 产，必须严格控制容器中的环境，使生化反应能恰当表达以生产出想得到的产物。
现有技术依赖于从反应器中移出反应介质的样品，并在一个独立的，通常是单机 的分析仪器中分析样品。无论多么小心地从反应器中移出样品，并且无论采取多么小心的 措施以在从反应器到分析仪器的转移的过程中保证正确的操作条件，在可以分析之前时间 必定已经推移了。
时间的推移有几个有害的效应。首先且比较明显的一个是，由于在产生分析结果 之前不能使用该结果，从而使反应的控制变得更加困难，如果并非不可能控制。例如，得到 一个分析结果，该分析结果显示在样品从反应器中抽取出来的一分钟之内需要作出改变。 如果在从反应器中抽取样品到接收到分析结果之间的时间大于一分钟，在知道需要作出改 变的时候，已经太迟了。
另外一个有害的效应在生化工艺中最为突出，尽管也发生在其它工艺中。它是老 化效应。例如，即使从反应器中移出时，细胞既不停止生长也不停止老化。处于延迟期的细 胞很可能在样品抽取和分析期间繁殖成许多细胞，细胞也可能已经进入其对数生长期，细 胞甚至可能已经进入衰退期。因此，所分析的样品与抽取的样品是不相同的，并且该分析的 样品不仅仅与其意图代表的反应介质不相同，而且可能与该反应介质有很大的不同。因此， 采用样品的分析结果来控制工艺很可能导致不想要的结果。这在工业中已经是众所周知的 问题，并且人们做了很多的努力，以使在抽取时和分析时样品的变化最小。
样品在抽取时和分析时变化的另外一个结果是很难用样品去计算工艺中产生的 产物的总量。可以进行用于得到产物的量的样品分析，在量-时间曲线下面，对曲线进行 积分，可得到产物的总量。然而，所测得的产物的量与实际的产物的量之间即使是很小的差 异也可能造成测得的产量与实际的产量之间重大的差异。因此，产物的量必须在在从容器 中移出反应介质之后，通过独立分析反应介质，来确定。
Hallinanet等人的美国专利6，103, 934公开了一种用于通过催化甲醇羰基化制 备醋酸的工艺控制方法，在该工艺控制方法中，通过红外分析仪测量各种反应成分的浓度， 比如活性催化剂、甲基碘、水及乙酸甲酯。调整所述浓度，以响应用于优化醋酸反应的测 量。但是，该专利教导了反应器的红外分析仪的下游，并且也教导了一种不随时间而变化的工艺。
Moore等人的美国专利6，228，650公开了通过测量在红外分析仪中连续流动的 催化剂流并利用该结果改变提馏温度来控制烷基化催化剂成分氢氟酸、油溶性酸(ASO)及 水的浓度，从而将油溶性酸(ASO)的水平控制在优选范围内。然而,该专利教导了将连续流动的催化剂流泵入独立于反应器的分析仪/控制器，同时也教导了一种不随时间而变化的工艺。
Murray, Jr的美国专利5，862，060公开了使用成分数据控制化学工艺，该成分数 据作为使用允许实时在线测量的NIR (近红外)光谱进行控制的基础。装配了 NIR光谱的 校正集，该校正集约束用于特定受控性能的可接受的工艺空间，将多变量统计法用于该校 正步骤，以识别管理所述受控性能的集合的少数(2-4)特征。如此，通过这种方式来控制复 杂的工艺，以提供基本不变的产物成分。但是，该专利教导了反应器的近红外光谱的下游， 同时也教导了一种不随时间而变化的工艺。
美国专利2009/0197294公开了一种用作发酵罐的MRD-基反应器。该专利没有教 导样品的时间分辨分析。
因此，人们长期需要用于分析反应介质的样品的装置，从而使样品的性能在抽取 样品的时间和分析样品的时间期间不会改变，并且不用从反应介质的主体中移出样品。发明内容
本发明的一个目的是，公开一种用于对时间分辨反应进行连续并且同步的MRD 分析的反应器装置，所述反应器装置的特征为反应容器；在该容器内提供可流动反应介质 (FRM)，所述可流动反应介质(FRM)的进一步的特征是在第一时间段(1st TP)内至少发生一 个时间分辨反应(TRR);并且MRD在其感兴趣体积(volume of interest, V0I)内至少能临 时容纳至少部分可流动反应介质(样品，SRM)，所述部分可流动反应介质(SRM)进一步的特 征是，时间分辨反应(TRR)，且TRR可发生在给定的第二时间段(2nd TP)内；在第二时间段 (2nd TP)，所述部分可流动反应介质(SRM)与所述可流动反应介质(FRM)是连续的、并且事 实上均一的，所述第一时间段(1st TP)和第二时间段(2nd TP)同时发生，以所述SRM的MRD 分析与所述FRM的MRD分析相同且同步的方式发生。
将所述MRD配置为使其能够在其感兴趣体积(VOI)内进行SRM的时间分辨分析， 这在本发明的范围内。
将所述MRD进一步配置为使其能够在其感兴趣体积(VOI)内进行SRM的空间分辨 分析，这在发明的范围内。
所述反应器装置还包括报警器，所述报警器能在至少一定范围内响应MRD分析的 至少一种成分，这也在本发明的范围内。
所述反应器装置适合于检测生物活性物质，这在本发明的范围内。
所述MRD适合于检测ATP或ADP，这在本发明的范围内。
所述生物活性物质通过磷的共振来检测，这在本发明的范围内。
所述生物活性物质是所述反应介质的污染物,这在本发明的范围内。
所述反应器装置适合于发酵，这在本发明的范围内。
本发明的另一个目的是，公开一种用于对时间分辨反应进行连续并同步MRD分 析的方法。该方法包括以下步骤获得反应容器；在所述反应容器内提供可流动反应介质 (flowable reaction medium, FRM),所述可流动反应介质(FRM)进一步的特征是在第一时 间段(1st TP)内至少发生一个时间分辨反应(TRR);并且在MRD感兴趣体积(VOI)内至少 能临时容纳一部分的FRM (样品，SRM)，该SRM进一步的特征是时间分辨反应(TRR)且该时间分辨反应可发生在给定的第二时间段(2nd TP)内；在第二时间段(2nd TP)，所述SRM与所 述可流动反应介质(FRM)连续、有效地均质化；所述第一时间段(1st TP)和第二时间段(2nd TP)同时发生，以所述SRM的MRD分析与所述FRM的MRD分析相同且同步的方式发生。
将所述MRD配置为使其能够在其感兴趣体积内进行SRM的时间分辨分析，这在本 发明的范围内。
将所述MRD进一步配置为使其能够在其感兴趣体积(VOI)内进行SRM的空间分辨 分析，这在本发明的范围内。
所述方法还包括通过对所述MRD分析进行响应的反馈控制系统控制所述反应容 器的至少一个操作条件的步骤，这在本发明的范围内。
所述方法另外包含启动报警器以在至少一定范围内响应MRD分析的至少一种成 分的步骤，这在本发明的范围内。
所述方法适合于检测生物活性物质，这在本发明的范围内。
所述方法适合于用于检测ATP或ADP的MRD)分析，这在本发明的范围内。
所述方法适合于通过磷的共振来检测生物活性物质，这在本发明的范围内。
所述方法适合于用于发酵的反应容器，这在本发明的范围内。
为了更好地理解本发明及其在实际当中的运用，参考附图，仅仅通过非限定的例 子的方式描述多个实施例。
图1示意性地展示了现有技术中反应介质的物理性能的变化。
图2示意性地展示了本发明中反应介质的物理性能的变化。
图3示意性地展示了操作方法的一个实施例。
图4示意性地展示了操作方法的一个实施例，其中在所述样品的分析基础上改变 操作条件。
图5示意性地展示了操作方法的一个实施例，其中在所述样品的分析基础上启动 报警器。
具体实施方式
提供下面的说明书，以及本发明的所有章节，以使本领域的任何普通技术人员能 够使用本发明，并阐述了发明人实施本发明的最佳方式。但是，由于本发明的一般原则已特 别限定为提供具有MR1-基监测、分析和控制的，用于反应器的装置和方法，所以本发明各 种更改对本领域技术人员是显而易见的。
没有一篇现有技术参考文献公开利用MRD光谱的反应器，用于实时分析和控制反 应器中的在线、原位反应。没有一篇引用的文献教导反应器这种适应作用，用于确保测得的 样品的性能和反应介质的性能一致并且样品始终是反应介质的组成的部分。
术语“磁共振检测器”(magnetic resonance detector,MRD)在下文中适用于任何 磁共振成像(MRI)装置、任何核磁共振(NMR)分光镜、任何电子自旋共振(ESR)分光镜、任何 核四极矩共振(NQR)、或者它们的组合。
术语“可流动反应介质”(flowable reaction medium)在下文中适用于,在反应前，在反应后或者在反应过程中的任何可流动的物质。所述介质以非限定的方式选自气体、 液体、流动的固体(比如微粒，特别是纳米微�：臀⒚孜⒘�)、溶胶、凝胶、溶胶-凝胶、胶体、 乳剂、悬浮液、分散液、脂质体、聚集体、晶体、包括红细胞和干细胞的细胞、种子或者上述物 质的组合。
术语“反应器”(Reactor)在下文中适用于化学、生物和/或物理反应器或者生物 反应器，即适用于被设计用于在其中发生化学、生物和/或物理反应的容器。所述反应器通 常但不是绝对的特征为釜式反应器-通常是封闭的，以阻止污染物进入反应器，或者是膜 式、管式反应器-管道或者管子或者二者的组合。根据本发明，这两种类型都可用作连续反 应器或者间歇反应器。反应器可在稳态下运行，但也可以在瞬态下操作。反应器可容纳一 种或多种固体(试剂、催化剂、或者惰性物质)，但试剂和产物一般是液体和气体。优选地，但 也不是绝对地，介质是液体。
术语“时间分辨反应”(time resolved reaction, TRR)在下文中适用于任何随时 间变化的反应。所述反应以非限定的方式选自无机反应、有机反应、无细胞生物反应、活细 胞生物反应、或者利用死细胞的生物反应、或者上述反应的组合。
术语“操作条件”(operating condition)在下文中适用于可由反应器监测或控 制的可流动介质的任何物理参数。操作条件以非限定的方式选自温度、压力、pH、至少一种 反应物的浓度、搅拌器的速度、推进器的速度、或者所述腔的转动率，或者它们的任何组合。
术语“生物活性物质”(biologically active material)在下文中适用于其反应 为生物反应的任何物质。生物物质通常但不是绝对地选自包括红细胞和干细胞的细胞、细 菌、酵母、藻类、病毒、或者组织，或者它们的任何组合。
术语“多个”(plurality)在下文中适用于任何大于或等于I的整数。
术语“大约”(about)在下文是指所定义测量值的±20%的公差。
根据本发明的一个实施例，希望得到的产物是药物。
根据本发明的另一个实施例，希望得到的产物是化学物，比如但不限于酒精，或者醋酸。
根据本发明的另一个实施例，因为ATP是生物污染物特别可靠的标志，所以液体 的生物污染物可由液体中的ATP和/或ADP的量确定。在优选实施例中，通过磷(P31)的共 振来确定ATP和/或ADP的量，然而也可使用其它的共振。用于确定生物污染物的感兴趣 的液体以非限定的方式选自废水、污水、饮用水、牛奶、水果、果汁、蔬菜、蔬菜汁、果汁饮料、 香料水、苏打水、葡萄酒、啤酒、威士忌酒、利口酒、白兰地酒、茶、咖啡、果茶、草药茶、糖、葡 萄糖、果糖、蔗糖、人工甜味剂、上述任何物质与水的混合物、或者上述物质的任意组合。
根据本发明的另一个实施例，ATP的含量用于确定发酵罐中细胞的分数。以这种 方式检测ATP可在不需要溶解存在于介质中的细胞的情况下，确定总的ATP的含量。
根据本发明的另一个实施例，希望得到的反应是发酵工艺，而希望得到的产物是 酒精饮料。在该实施例中，反应介质通常但不是绝对地以非限定的方式选自水果、水果汁、 蔬菜、蔬菜汁、麦芽或非麦芽谷物、牛奶、蜂蜜、上述任何物质与水的混合物、或上述物质的 任意组合。
如图1所示，通过图表示意地描述了现有技术。在图(100)中生物反应的性能以 时钟时间的函数来表示。在12:00使用接种体开始反应(102)，并在12 :35完成。在反应(102)的不同时间，取出样品(104)。将所述样品从反应器中移出，使用合适的预防措施确 保维持合适的条件，并对样品进行分析(104)，产生性能-时间曲线图(103)。在这个例子 中，将样品转移到分析仪所用的时间大约是11分钟(106)。在这期间，感兴趣的样品的性 能已经改变，所以样品的性能在分析时与在抽取样品时是不同的；反应的性能-时间曲线 图(102)不同于从样品中测得的性能-时间曲线图(103)。
此外，如果需要改变反应器的操作条件-如果，例如，在反应衰退(107)之前需要 从反应器中取出物质并加入新鲜的物质，等到分析样品的时候(108)，反应可能早已经就进 入了衰退期(109)。
从图1可得出现有技术的缺点的另外一个例子。一种感兴趣的性能是反应中产生 的产物的量。如果图1中的实曲线(102)为反应介质中的产物的量-时间，那么该实曲线 下方的区域表示工艺中产生的产物的总量。虚曲线(103)则为从样品中测得的反应介质中 的产物的量，虚曲线下方的区域表示在样品中测得的产物的总量。因为这些曲线的形状不 同，所以测得的产物的量与实际的产物的量不同。因为不知道实曲线(102)的形状，所以不 知道实际的产物的量与测得的产物的量之间的差异。另外，测得的总产物与实际的总产物 的之间的差异也可能在间歇反应器的各个批次中或者在连续反应器的时间推移中改变。
如图2所示，该图示意地描绘了本发明。在该图(200)中，与图1相同的生物反应 的相同的性能以时钟时间(201)的函数来表示。在12:00使用接种体开始反应(202)，并在 12 :35完成。在本发明中，不从反应器中移出样品；在原位进行分析。样品始终是反应器中 的物质的一部分。取样时间(204)和分析时间(205)是一致的。样品的性能-时间曲线图 (203)必定与性能-时间曲线图(202) —致。图2展示了这两条曲线，为确保清晰度对该两 条曲线进行轻微位移。
如果需要改变反应器的操作条件-如果，例如，在反应衰退之前(207)需要从反应 器中取出物质并加入新鲜的物质，这可以及时完成(207)。
图2展示了本发明相对于现有技术的优点。一种感兴趣的性能是反应中产生的产 物的量。如果图1中的实曲线(202)为反应介质中的产物的量-时间，那么该实曲线下方 的区域表示工艺中产生的产物的总量。虚曲线(203)则为从样品中测得的反应介质中的产 物的量，虚曲线下方的区域表示在样品中测得的产物的总量。既然实曲线(202)的形状和 虚曲线(203)的形状必定一致，那么它们的下方区域必定一样，并且测得的产物的量必定 与实际的总产物一样，因此可能没必要对产物进行进一步的分析。
如图3所示，该图示意地描绘了本发明的另一个实施例的操作方法(300)。系统 的设置(301)进行一次；系统的操作(302)可进行多次。在设置(301)过程中，获得了具 有MRD的反应器(302)，所述MRD具有反应器内感兴趣体积(303)。在操作时，选择可流动反 应介质(304)和用于分析的时间分辨反应(305)。然后在反应器内部提供可流动反应介质 (306)并操作容器(307)。在操作时，通过磁共振检测器(MRD)分析反应介质的样品(308)。 可监测或储存所述分析的结果。
如图4所示，该图示意地描绘了本发明的一个实施例的操作方法(400)。系统的设 置(401)进行一次；系统的操作(402)可进行几次。在设置时(401)，获得了反应器(403)， 在反应器内具有带有感兴趣体积的MRD(404)。在操作时，选择可流动反应介质(405)和用 于分析的时间分辨反应(406)。然后在反应器内部提供可流动反应介质(407)并操作容器(408)。在操作时，通过磁共振检测器(MRD)分析反应介质的样品(409)。监测并可储存分 析的结果。基于分析结果，如果需要更改操作条件(410)，则可更改(411)，以确保反应在合 适的条件下继续(408)。也就是说，该系统是反馈系统。
如图5所示，该图示意地描绘了本发明的另一个实施例的操作方法(500)。系统 的设置(501)进行一次；系统的操作(502)可进行很多次。在设置时(501)，获得了反应 器(503)，在反应器内具有带有感兴趣体积的MRD (503)。在操作时，选择可流动反应介质 (505)和用于分析的时间分辨反应(506)。然后在反应器内部提供可流动反应介质(507) 并操作容器(508)。在操作时，通过磁共振检测器(MRD)分析反应介质的样品(509)。监测 并可储存分析的结果。基于分析结果，如果需要更改操作条件(510)，则可更改(511)，以确 保反应在合适的条件下继续(508)。
在操作本方法的另外一个实施例中，如果检测到报警条件，反应器可安全关闭。
在操作本方法的另外一个实施例中，上述的任何组合可以是本操作方法的一部分。
权利要求
1.一种反应器装置，用于时间分辨反应的连续且同步的磁共振检测器分析，其特征在于，所述反应器装置包括 a.反应容器； b.位于所述反应容器内的可流动反应介质，所述可流动反应介质在第一时间段内至少发生一个时间分辨反应； c.磁共振检测器，在该磁共振检测器的感兴趣体积内至少临时容纳着至少一部分的可流动反应介质即样品，该样品在给定的第二时间段内发生时间分辨反应； 所述样品与所述可流动反应介质连续且有效地均质化；所述第一时间段与所述第二时间段同时发生，且所述样品的磁共振检测器分析与所述可流动反应介质的磁共振检测器分析相同且同步。
2.根据权利要求1所述的反应器装置，其特征在于，由所述磁共振检测器分析所确定的测得积分量必须等于实际的积分量。
3.根据权利要求1所述的反应器装置，其特征在于，所述磁共振检测器被设置为能够在其感兴趣体积内进行所述样品的时间分辨分析。
4.根据权利要求3所述的反应器装置，其特征在于，所述磁共振检测器被设置为能够在其感兴趣体积内进行所述样品的空间分辨分析。
5.根据权利要求1所述的反应器装置，其特征在于，还包括报警器，所述报警器能够在至少一个范围内响应所述磁共振检测器分析的至少一种成分。
6.根据权利要求1所述的反应器装置，其特征在于，还包括关闭程序，所述关闭程序能够响应处于至少一个范围内的所述磁共振检测器分析的至少一种成分。
7.根据权利要求1所述的反应器装置，其特征在于，所述反应器装置适合检测生物活性物质。
8.根据权利要求7所述的反应器装置，其特征在于，所述磁共振检测器适合检测三磷酸腺苷或者二磷酸腺苷。
9.根据权利要求7所述的反应器装置，其特征在于，所述生物活性物质通过磷的共振来检测。
10.根据权利要求7所述的反应器装置，其特征在于，所述生物活性物质是所述反应介质的污染物。
11.根据权利要求1或权利要求7所述的反应器装置，其特征在于，所述反应器装置适合用于发酵。
12.—种对时间分辨反应进行连续且同步的磁共振检测器分析的方法，包含以下步骤 a.获得反应容器； b.在所述反应容器内提供可流动反应介质，所述可流动反应介质在第一时间段内至少发生一个时间分辨反应；以及 c.将一部分的可流动反应介质，即样品，至少暂时性地容纳于磁共振检测器的感兴趣体积内，所述样品在给定的第二时间段内发生时间分辨反应； 所述样品与所述可流动反应介质连续且有效地均质化；所述第一时间段与所述第二时间段同时发生，且所述样品的磁共振检测器分析与所述可流动反应介质的磁共振检测器分析相同且同步。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，由所述磁共振检测器分析确定的测得积分量必须等于实际的积分量。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述磁共振检测器设置为能够在其感兴趣体积内进行所述样品的时间分辨分析。
15.根据权利要求14所述的方法中，其特征在于，所述磁共振检测器进一步设置为能够在其感兴趣体积内进行所述样品的空间分辨分析。
16.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤通过响应所述磁共振检测器分析的反馈控制系统来控制所述反应容器的至少一个操作条件。
17.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤响应处于至少一个范围内的所述磁共振检测器分析的至少一种成分，启动报警器。
18.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法还包括关闭程序，所述关闭程序能够响应处于至少一个范围内的所述磁共振检测器分析的至少一种成分。
19.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述方法适合于检测生物活性物质。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述磁共振检测器适合于检测三磷酸腺苷或者二磷酸腺苷。
21.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述生物活性物质通过磷的共振来检测。
22.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述生物活性物质是所述反应介质的污染物。
23.根据权利要求12或19所述的方法，其特征在于，所述反应容器适合用于发酵。
全文摘要
本发明公开了一种用于在线监测和控制反应器中的化学反应的系统，涉及一种反应器装置，用于时间分辨反应的连续且同步的磁共振检测器分析，该反应器装置包括a. 反应容器；b. 位于所述反应容器内的可流动反应介质，所述可流动反应介质在第一时间段内至少发生一个时间分辨反应；c．磁共振检测器，在该磁共振检测器的感兴趣体积内至少临时容纳着至少一部分的可流动反应介质即样品，该样品在给定的第二时间段内发生时间分辨反应；其中，所述样品与所述可流动反应介质连续且有效地均质化；所述第一时间段与所述第二时间段同时发生，且所述样品的磁共振检测器分析与所述可流动反应介质的磁共振检测器分析相同且同步。本发明还涉及一种对时间分辨反应进行连续且同步的磁共振检测器分析的方法。用本发明的反应器装置和方法分析样品，可以使样品的性能在抽取样品的时间和分析样品的时间期间不会改变，并且不用从反应介质的主体中移出样品。
文档编号G01N24/08GK103018267SQ20111040595
公开日2013年4月3日 申请日期2011年12月8日 优先权日2011年9月21日
发明者尤里·拉波波特 申请人:艾斯拜克特Ai有限公司
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