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专利名称：用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的组合物和方法
用于肾损伤和肾衰竭的诊断及预后的组合物和方法本发明要求于2009年8月7日提交的美国临时专利申请61/232，293的优先权， 该申请据此全文并入，包括所有表格、附图
及权利要求。
背景技术：
本发明的技术背景的以下论述仅用于帮助读者理解本发明且并非认同描述或构成本发明的现有技木。肾脏负责从体内排泄水和溶解物。它的功能包括維持酸碱平衡、调节电解质浓度、 控制血容量和调节血压。因此，肾脏功能因损伤和/或疾病的丧失导致大量的发病及死亡率。肾损伤的详细论述提供在 Harrison’ s Principles of Internal Medicine，第 17 版， McGraw Hill,New York，第1741-1830页中，该文献全文以引用的方式并入。肾病和/或肾损伤可为急性的或慢性的。急性和慢性肾病描述如下(来自Current Medical Diagnosis & Treatment 2008，第 47 版，McGraw Hill, New York，第 785-815 页，该文献全文以引用的方式并入)“急性肾衰竭是肾功能在几小时至几天内恶化，导致含氮废物(如尿素氮)和肌酐滞留在血液中。这些物质的滞留被称为氮质血症。慢性肾衰竭(慢性肾病)因肾功能在几个月至几年内的异常丧失引起。急性肾衰竭(ARF，也称为急性肾损伤，或AKI)是肾小球过滤急剧(一般在约48小时至1周内检测出)降低。该过滤能力的丧失导致由肾脏正常排泄的含氮(尿素和肌酐) 和不含氮废物的滞留、尿量減少，或两者兼而有之。据报道，ARF的恶化导致约5%需入院治疗，4-15%需进行心肺旁路手术，多达30%需进行重症监护治疗。ARF按起因可分为肾前性、肾性或肾后性ARF。肾性疾病可进ー步分为肾小球、肾小管、间质和血管异常。ARF的主要原因描述于下表，该表改自Merck Manual，第17版，第222章，其全文以引用的方式并入。
权利要求
1.一种评价受试者肾状态的方法，包括进行ー种测定方法，所述测定方法设定成检测取自所述受试者体液样本上的β -2-糖蛋白1，从而提供测试结果；以及将所述測定结果与所述受试者的所述肾状态相关联。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括将所述測定结果与所述受试者的所述肾状态的危险分级、诊断、分期、分类和监测中的ー种或多种相关联。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述相关联步骤包括根据所述測定的结果确定所述受试者日后肾状态的一种或多种变化的可能性。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述日后肾状态的一种或多种变化包括日后肾功能损伤、日后肾功能衰弱、日后肾功能改善和日后急性肾衰竭(ARF)中的ー种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者没有罹患急性肾衰竭。
6.根据权利要求1所述的方法，其中在获得所述受试者体液样本的所述时间前所述受试者还没有经历血清肌酐比測定的基线值提高1. 5倍或更多倍。
7.根据权利要求1所述的方法，其中在获得所述体液样本的所述时间前超过12小时所述受试者具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量。
8.根据权利要求1所述的方法，其中在获得所述体液样本的所述时间前所述受试者还没有经历血清肌酐比測定的基线值提高0. 3mg/dL或更多。
9.根据权利要求ι所述的方法，其中所述受试者α)在获得所述体液样本的所述时间前所述受试者还没有经历血清肌酐比測定的基线值提高1.5倍或更多倍，(ii)在获得所述体液样本的所述时间前超过12小时所述受试者具有至少0. 5ml/kg/hr的排尿量，以及 (iii)在获得所述体液样本的所述时间前所述受试者还没有经历血清肌酐比測定的基线值提高0. 3mg/dL或更多。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0或R，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
13.根据权利要求12所述的方法，所述受试者处于RIFLE阶段0，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段R，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段0、R或I，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述受试者处于RIFLE阶段I，并且所述相关联步骤包括确定所述受试者将在72小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
17.根据权利要求11所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
19.根据权利要求13所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在48小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
23.根据权利要求17所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段R、I或F的可能性。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段I或F的可能性。
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
28.根据权利要求22所述的方法，其中所述相关联步骤包括确定所述受试者将在M小时内达到RIFLE阶段F的可能性。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值吋，相对于所述受试者的当前RIFLE阶段而言，确定所述受试者发展为恶化RIFLE阶段的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值吋，相对于所述受试者的当前RIFLE阶段而言，确定所述受试者发展为恶化RIFLE阶段的可能性减小。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为需要肾替代疗法的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为需要肾替代疗法的可能性减小。
31.根据权利要求1所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值吋，相对于所述受试者的当前RIFLE阶段而言，确定所述受试者发展为恶化RIFLE阶段的可能性増大，或当所述测定浓度低于所述阈值吋，相对于所述受试者的当前RIFLE阶段而言，确定所述受试者发展为恶化RIFLE阶段的可能性减小。
32.根据权利要求5所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为急性肾衰竭的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为急性肾衰竭的可能性减小。
33.根据权利要求11所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段R、I或F的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段R、I或F的可能性减小。
34.根据权利要求12所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段I或F的可能性増大，或当所述測定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段I或F的可能性减小。
35.根据权利要求13所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性减小。
36.根据权利要求14所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段I或F的可能性减小。
37.根据权利要求15所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性减小。
38.根据权利要求16所述的方法，其中所述测定结果包含測定的β-2-糖蛋白1的尿或血浆浓度并且所述相关联步骤包括将所述测定浓度与阈值浓度相比较，并且当所述测定的浓度高于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性増大，或当所述测定的浓度低于所述阈值时，确定所述受试者发展为RIFLE阶段F的可能性减小。
39.根据权利要求1所述的方法，其中根据所述受试者预先存在的肾前性、肾性或肾后性ARF的一种或多种已知危险因素选择受试者以进行肾状态评价。
40.根据权利要求1所述的方法，其中根据以下情况中的一种或多种的现有诊断充血性心カ衰竭、子痫前期、子痫、糖尿病、高血压、冠状动脉疾病、蛋白尿、肾功能不全、肾小球过滤低于正常范围、肝硬化、血清肌酐高于正常范围、败血症、肾功能损伤、肾功能衰弱或ARF ；或根据正在经历或经历过大血管手术、冠状动脉搭桥或其它心脏手术；或根据接触NSAID、环孢菌素、他克莫司、氨基糖甙类、膦甲酸、乙ニ醇、血红蛋白、肌红蛋白、异环磷酰胺、重金属、甲氨蝶呤、不透射线的造影剂或链脲佐菌素，来选择受试者以进行肾状态评价。
41.β-2-糖蛋白1的測定，其用于对没有接受肾替代疗法的受试者的肾状态进行诊断、危险分级、预后、分类和监測。
42.β-2-糖蛋白1的測定，其用于对没有罹患急性肾衰竭的受试者的肾状态进行诊断、危险分级、预后、分类和监测。
43.β-2-糖蛋白1的測定，其用于相对于受试者的当前RIFLE阶段而言确定所述受试者发展为恶化RIFLE阶段的可能性増大。
全文摘要
本发明涉及对罹患或疑患有肾损伤的受试者进行监测、诊断、预后和确定治疗方案的方法和组合物。具体地说，本发明涉及采用检测β-2-糖蛋白1的测定方法，所述β-2-糖蛋白1在肾损伤中作为诊断和预后生物标记物。
文档编号G01N33/50GK102576011SQ201080037448
公开日2012年7月11日 申请日期2010年8月6日 优先权日2009年8月7日
发明者J·安德贝里, J·格雷, K·中村, P·麦克弗森 申请人:阿斯图特医药公司